180700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilezett benzimidazol-származékok előállítására
19 180700 20 11. példa 41,5 g 4-amino-2-metil-5-nitro-vaIerofenon 500 ml metanollal készített oldatához 4 g Raney-nikkelt adunk, és normál nyomáson 11,6 liter hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A keletkezett 5-metil-4-vaIeri!-l,2-feniIéndiamint tartalmazó nyers, hidrogénezett oldathoz nitrogénatmoszférában 26,6 g glikolsav 100 ml metanollal készített oldatát adjuk, majd a katalizátort kiszűrjük. A metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláijuk, és a maradékot S0 percen át melegítjük 130°-on. Lehűtés után 400 ml 2 n sósavat adunk hozzá, egy órán át keverjük, majd egy szűrősegédanyagot adunk hozzá, és diatómaföldön át szűrjük. A szűrlet pH-ját tömény nátriumhidroxidoldat, majd 4 n nátriumkarbonátoldat hozzáadásával 9 értékre állítjuk, ezután lehűtjük. Eközben a 6-metil-5-valeril-benzimidazol-2-metano! válik ki. Ezt szűrjük, 200 ml etilacetáttal mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. A termék 169—171°-on olvad. A mosáshoz használt etilacetátból bepárlássa! további 50 ml terméket nyerhetünk, mely 168—170°-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 367 g alumíniumtriklorid 900 ml m-klórtoluollal készített szuszpenziójához keverés közben 302 g valeroilkloridot csepegtetünk 120 perc alatt. A reakcióelegy hőmérsékletét nem engedjük 45° fölé emelkedni, szükség esetén jéggel hűtjük. Egy órán át keverjük, majd 4000 g jeges vízre öntjük, és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat egymást követően 2 n sósavval, vízzel, 2 n nátriumkarbonátoldattal és kétszer vízzel mossuk, nálriumszulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson, végül 80°-on bepároljuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk, 12 Hgmm nyomáson 150°on forró frakció körülbelül 50% 4-klór-2-metil-valerofenont tartalmazó izomerkeverék. 130 mi — 23°-ra hűtött kénsavhoz csepegtetjük —25° és —20° közötti hőmérsékleten a körülbelül 50% 4-kIcr-2-metil-valerofenon tartalmú izomerkeveréket, majd 24 ml kénsav és 7,5 ml 1,52 sűrűségű salétromsav keverékét adjuk hozzá. 20 perc múlva a reakció befejeződik. A reakcióelegyet 600 g jégre öntjük, szűrjük, majd a szüredéket kloroformban oldjuk, a kloroformos oldatot egymást követően telített nátriumkarbonátoldattal és kétszer vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 40 ml metanolban oldjuk. Lehűtéskor körülbelül 50% 4-klór-2- -metil-5-nitro-valerofenon tartalmú izomerkeverék válik ki. Ezt szűrjük, és hideg metanollal mossuk. 38 g körülbelül 50% 4-klór-2-metil-5-nitro-valerofenon tartalmú izomerkeverék 240 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát 14 órán át melegítjük 95—100°-on, és közben erős sárga elszíneződésig ammóniagázt vezetünk bele. Ezután lehűtjük, 2000 g jégre öntjük, tömény sósavval savasra, majd nátriumhidroxidoldattal alkalikusra állítjuk a pH-ját. A reakcióelegyet szűrjük, vízzel mossuk, 40°-on szárítjuk, forró ciklohexánban szuszpendáljuk, majd ismét szűrjük. így kromatográfiai tisztaságú 4-amino-2-metil-5-nitro-valerofenont kapunk, mely 108—112°-on olvad. 12. példa 9,85 g 6-metil-5-valeril-benzimldazoI-2-metanol 350 ml aceton és 80 ml víz elegyével készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten 9,5 g káliumpermanganátot adunk. Az azonnal fellépő exoterm reakciót szükség esetén külső, jeges vízzel történő hűtéssel fékezhetjük. A reakcióelegyet 2 óra múlva diatómaföldön át szűrjük, az acetont csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az oldatot szükség esetén szűrősegédanyag hozzáadása után tisztára szűrjük. A szűrletet ecetsavval savanyítjuk, és a kiváló finom csapadékot szűrjük, 100 ml 1 n nátriurrhidroxidoldaíban oldjuk, a pH-t 7,5 értékre állítjuk, és mégegyszer tisztára szűrjük. A szűrleíet savanyítjuk, és az azonnal kiváló 6-metiI-5-valeril-benzimidazol-2- -karbonsavat szűrjük. A lermék 132°-on kezd bomlás közben olvadni. 13. példa 30,1 g 4-arr.ino-3-nitro-butirofer.on 300 ml metanollal készített oldatához 3 g Raney-nikkelt adunk, és 20—35°on normál nyomáson hidrogénezzük. 9,87 liter hidrogén felvétele után, nitrogénatmoszférában 21,9 g glikolsav 50 ml metanolos oldatát adjuk hozza, a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 90 percen át melegítjük 130°-on, majd lehűtjük, és 600 ml 2 n sósavban oldjuk, szűrjük, a pELt 8-ra állítjuk, és összesen körülbelül 2000 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat csökkentett nyomáson körülbelül 200 ml térfogatúra pároljuk be. A csapadékot szűrjük, 200 ml etilacetáttal feliszapoljuk, ismét szűrjük, és vákuumban szárítjuk. így az 5-butiril-benzimidazoI-2-metar.olt kapjuk, rr.ely 141— 143c-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 18,3 g 4-klór-butirofencn 100 ml — 20°-os kénsavval készített oldatához 5 perc alatt —20° és —15° közötti hőmérsékleten 40 ml kénsav és 21 ml füstölgő salétromsav keverékét adjuk, így teljes oldatot kapunk. A reakcióelegyet 45 percen át keverjük —15° és —10° közötti hőmérsékleten, majd 1000 g jégre öntjük, szűrjük, vízzel utánamossuk, kloroformban oldjuk, telített nátriumkarbonátoldattal és kétszer vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. így a 4-klór-3-nitro-butirofenont kapjuk, mely 52—54°-on olvad. 22,8 g 4-klór-3-nitro-butirofenon 300 ml etanollal készített oldatára autoklávban 50 g ammóniagázt nyommatunk. A reakcióelegyet 10 órán át melegítjük 100°-on, ezután szobahőmérsékletűre hűtjük le, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 200 ml 2 n sósavval 1 órán át melegítjük 80—90°-on, majd jég hozzáadásával 15°-ra hűtjük le, szűrjük, és vízzel utánamossuk. A szüredéket 1000 ml meíilénkloridban oldjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk, petrolétert (60—80° forráspont tartományú) adunk hozzá, és a metilénkloridot teljesen lepároljuk. A kristályos anyagként kiváló 4-amino-3-nitro-butirofenont szűrjük, és vákuumban szárítjuk. Olvadáspontja 128—129°. 14. példa 6,5 g 5(6)-butiriI-benzimidazol-2-metanol 300 ml aceton és 60 ml víz elegyével készített oldatához 0,5 g káliumpermanganátot adunk, rövid ideig vízfürdőben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
