180700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilezett benzimidazol-származékok előállítására
7 180700 8 dául egy nátriumhidrid vagy nátriumcianobórhidrid, előnyösen rövidszénláncú alkanolos vagy hexametilfoszforsavtriamidos közegben. Alkalmas redukálószer még például a diizoamilborán tetrahidrofurános közegben. A reakciót szükség esetén hűtés vagy enyhe melegítés közben, például körülbelül 0 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten és/vagy inertgáz, például nitrogénatmoszférában végezzük. A trihalogénmetilcsoportok, például a triklórmetilcsoport, továbbá az észterezett karboxilcsoportok, például az alkoxikarbonilcsoport, például hidrolízissel, szokásos módon valamely savas vagy bázisos hidrolizálószer, például valamely szerves szulfonsav, például p-toluolszulfonsav vagy mezitilénszulfonsav, vagy valamely ásványisav, például kénsav, vagy előnyösen egy alkálifémhidroxid, például nátriumhidroxid jelenlétében a karboxilcsoporttá alakítható. A fenti reakciót az önmagukban ismert módszerek szerint végezzük, szokásosan valamely oldó- vagy hígítószerben, vagy ezek keverékében, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, például 0 C° és 120 C° közötti hőmérsékleten. Valamely ásványisavval, például halogénhidrogénsavval, például sósavval észterezett hidroximetilcsoportok, például a brómmetil- vagy a klórmetilcsoport, szerves savval észterezett hidroximetilcsoportok, például a 2—7 szénatomos alkanoiloximetilcsoportok, a szokásos módon, például egy savas vagy mindenekelőtt bázisos hidrolizálószer, például egy szerves szulfonsav, például p-toluolszulfonsav vagy mezitilénszulfonsav, vagy egy ásványisav, például kénsav vagy sósav, vagy előnyösen egy alkálifémhidroxid, például nátriumhidroxid segítségével hidrolizálhatók hidroximetilcsoporttá. A kiindulási anyagokat az önmagukban ismert módszerek szerint állíthatjuk elő. A III általános képletű kiindulási anyagokat a megfelelő 1,2-feniléndiaminokból állíthatjuk elő, melyek a —C(=0)—RI képletű acilcsoporttal szubsztituáltak, és adott esetben további szubsztituenseket is tartalmazhatnak. Az 1,2-feniléndiaminokhoz a megfelelő nitroanilin-vegyületek nitrocsoportjának például hidrogénnel Raney-nikkel jelenlétében történő redukciójával juthatunk. A reakciót hasonló módon végezzük, mint ahogy azt már a fent említett vegyületek glikolsavval vagy ennek valamely megfelelő reakcióképes származékával történő kezelésénél leírtuk, például egy X3—COOH képletű savval, például mono- vagy trihalogénecetsavval vagy di-(rövidszénláncú)-alkoxiecetsavval vagy valamely reakcióképes származékával reagáltatunk. Az olyan III általános képletű kiindulási anyagokat, melyekben X3 formilcsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy 1- és 2-helyzetben szubsztituálatlan, a karbociklusos gyűrűben az R,—C(=0)— képletű acilcsoportot és adott esetben további szubsztituenseket tartalmazó benzimidazolt 2-klór-l,l,2-trifluor-etánnal reagáltatjuk, és az így keletkezett 2-helyzetben szubsztituálatlan l-(2- -klór-l,l,2-trifluor-etil)-benzimidazolt, mely a karbociklusos részében az Rj—C(=0)— képletű acilcsoportot és adott esetben további szubsztituenseket tartalmaz, egy alkohollal, például egy rövidszénláncú alkanollal például etanollal reagáltatjuk egy bázis, például egy alkálifémhidroxid, például nátriumhidroxid jelenlétében vagy egy hidroxilamin-savaddíciós sóval, például hidrokloriddal reagáltatjuk, egy bázis, például piridin jelenlétében. így olyan III általános képletű vegyületeket kapunk, melyekben X3 acetálozott formilcsoportot, például di-(rövidszénláncú)-alkoximetil-csoportot, például dietoximetilcsoportot, illetve hidroxiiminometilcsoporiot jelent, melyet az önmagukban ismert módszerek szerint X3 formilcsoporttá hidrolizálhatunk. Az olyan új vegyületeket, melyekben R egy adott esetben 1—4 szénatomos alkanollal észterezett karboxilcsoportot jelent, úgy állíthatunk elő, hogy egy megfelelő VI általános képletű vegyületben, vagy ennek a vegyületnek valamely sójában az Rj—CH(OH)— képletű csoportot a kívánt R,—C( O)— képletű csoporttá és adott esetben egy szabad vagy észterezett hidroximetilcsoportot a karboxilcsoporttá oxidálunk, és kívánt esetben egy így keletkezett I általános képletű vegyületet más I általános képletű vegyületté alakítunk, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett sót a szabad vegyületté, ’■agy valamely más sóvá, vagy egy keletkezett sóképző tulajdonságú vegyületet sóvá alakítunk. Az RI—CH(OH)-csoport oxidációját a szokásos módon végezzük. Ezt a csoportot is az oxidációs reakció folyamán in situ állítjuk elő, például egy megfelelő R,—CHj-csoportból, vagy valamely származékából, például észteréből, például halogénhidrogén- vagy rövidszénláncú alkánsavészteréből szabadítjuk fel. Oxidálószerekként például az oxidáló tulajdonságú nehézfém vegyületek, előnyösen a króm-IV- vagy mangán• VH-tartalmú oxidáló vegyületek jönnek számításba. Ezekkel az anyagokkal előnyösen egy megfelelő oldóvagy hígítószer, például aceton vagy piridin jelenlétében, vagy előnyösen ezek vizes keverékében, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, például 0 C° és 80 C° közötti hőmérsékleten dolgozunk. A VI általános képletű kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy az önmagukban ismert módszerek szerint egy megfelelő H—PhH—Cl képletű klórbenzolt egy R,—COHal képletű vegyülettel vagy (R,CO)20 képletű vegyülettel alumíniumtriklorid jelenlétében reagáltatva acilezünk, és az így keletkezett Rj—CO—PhH—Cl képletű vegyületet salétromsav-kénsav keverékkel nitrátjuk, és az így képződött Rj—CO—Ph(Cl)—N02 képletű klórnitrovegyületet ammóniával, vagy egy R2NH2 képletű aminnal reagáltatjuk, és egy megfelelő, így keletkezett Rj—C(=0)—Ph(NHR2)—N02 képletű vegyületet enyhe körülmények között, például hidrogénnel, palládiumszén katalizátor jelenlétében, előnyösen egy inert oldószerben, például dioxánban és normál nyomáson és hőmérsékleten redukálunk, és az így keletkezett RjCH(OH)—Ph(NHR2)—NH2 képletű vegyületet, egy R—COOH képletű savval, vagy ennek egy megfelelő funkcionális származékával, például glikolsavval kondenzáljuk. Hasonló módon állíthatók elő az említett Via általános képletű vegyületek is. így az Rj—C(=0)—Ph(NHR2)—N02 képletű, közbenső termékként keletkezett nitroacilvegyületet a szokásos módon, ecetsav közegben, cinkkel a megfelelő R,—CH2—Ph(NHR2)—NH2 képletű vegyületté reduxáljuk, és ezt a megadott módon reagáltatjuk tovább. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek az önmagukban ismert módszerekkel alakíthatók át más, I általános képletű vegyületekké. így például egy olyan I általános képletű vegyületben, ahol R karboxilcsoportot jelent, ezt a csoportot az önmagukban ismert észterező eljárásokkal alakíthatjuk át észterezett karboxilcsoporttá. Ilyen észterező eljárás például valamely diazovegyülettel, például egy diazo-(rö-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
