180700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilezett benzimidazol-származékok előállítására
9 180700 10 vidszénláncúl-alkánnal, egy megfelelő N,N-dimetilformamid-dietilacetállal vagy N,N-dimetilformamid-metaszulfáttal, vagy egy oxóniumsóval, például egy tri-(rövidszénláncúj-alkiloxónium-íetrafluoroboráttal vagy -hexafluorofoszfáttal, egy karbonáttal vagy pirokarbonáttal, például dietil(piro)-karbonáttal, vagy egy szerves szulfittal vagy foszfittal, például di-(rövidszénláncú)-alkilszulfittal vagy tri-(rövidszénláncú)-alkilfoszfittal, egy megfelelő savas anyag, például p-toluolszulfonsav jelenlétében történő kezelés. További észterező eljárás például egy alkohollal megfelelő kondenzálószer, például egy dehidratálószer, például diciklohexilkarbodiimid jelenlétében történő reakció. R észterezett karboxilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületeket előállíthatunk olyan I általános képletű vegyületekből, melyekben az R karboxilcsoport sóalakban, például egy alkálifémsó, például nátriumsó alakban van jelen. Az észterező reakciót valamely 1—4 szénatomos alkanol reakcióképes észterével, például egy erős savval, például egy megfelelő halogeniddel, kloriddal, bromiddal vagy jodiddal, vagy egy diszubsztituált szulfáttal végezzük. Az olyan I általános képletű vegyületeket, melyekben az R szabad karboxilcsoport anhidrid alakban van jelen, előnyösen egy halogénkarbonil, például klórkarbonilcsoport alakjában, egy fémalkanoláttal, vagy egy 1—4 szénatomos alkanollal egy sóképző bázis jelenlétében reagáltatva olyan I általános képletű vegyületekhez jutunk, melyekben R 2—5 szénatomos alkoxikarbonilcsoportot jelent. E csoportként 1—4 szénatomos alkoxikarbonilcsoportot tartalmazó vegyületekben ezeket a csoportokat a szokásos módon, hidrolízissel alakíthatjuk szabad karboxilcsoporttá, általában alkalikus közegben, például vízzel egy alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxid, például káliumhidroxid jelenlétében. Olyan I általános képletű vegyületekben, melyekben R2 hidrogénatomot jelent, ezt egy 1—4 szénatomos alkanol reakcióképes észterével, például egy halogeniddel, egy bázis, például egy alkálifémalkoholát jelenlétében reagáltatva 1—4 szénatomos alkilcsoportra cserélhetjük ki. Az R csoportként hidroximetilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületeket a szokásos módon, például direkt észterezéssel, például egy megfelelő 2—7 szénatomos alkánkarbonsawal valamely ásványisav, például sósav vagy kénsav jelenlétében reagáltatva észterezhetjük. Eszterezhetünk a karbonsav egy reakcióképes származékával is, például egy anhidriddel, például anhidriddel, vagy kloriddal, vagy egy észterrel, például rövidszénláncú alkil-észterrel vagy p-nitrofenilészterrel, 2,4-dinitrofenilészterrel, szükség esetén savas vagy bázisos kondenzálószer jelenlétében reagáltatva. így például savanhidriddel, például piridin jelenlétében, vagy egy észterrel, például egy alkálifém, például nátrium- vagy káliumalkoholát jelenlétében reagáltatva R észterezett hidroximetilcsoportokhoz jutunk. Egy hidroximetilcsoport észterezését úgy is végezhetjük, hogy a hidroximetilcsoportot először a szokásos módon, például foszfortribromiddal vagy tionilkloriddal reagáltatva halogénmetilcsoporttá alakítjuk, majd egy alkálifémalkoholáttal, például nátrium-alkoholáttal reagáltatjuk. Az R hidroximetilcsoportokat karboxilcsoporttá és a 2—4 szénatomos alkoximetilcsoportokat 2—4 szénatomos alkoxikarbonilcsoportokká oxidálhatunk. Az oxidációt az önmagukban ismert módszerek szerint végezzük, egy oxidáló tulajdonságú nehézfém vegyülettel reagáltatva. Ha kiindulási anyagként olyan I általános képletű vegyületeket alkalmazunk, melyekben R hidroximetilcsoportot jelent, oxidálószerként előnyösen króm-VI- vagy mangán-VTI-tartalmú vegyületet, például krómtrioxidot, vág főként káliumpermanganátot használunk. 2—4 szénatomos alkoximetilcsoport oxidációjánál oxidálószerként egy mangán-IV-tartalmú vegyületet, például mangándioxidot alkalmazunk. Az oxidációs reakciók során előnyösen egy megfelelő oldó\ agy hígítószer, például aceton vagy piridin jelenlétében, vagy ezeknek előnyösen vizes keverékében, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, például 0 C° és 80 C° k özötti hőmérsékleten dolgozunk. Az olyan keletkezett I általános képletű vegyületeket, rtelyek R csoportként karboxilcsoportot tartalmaznak, ez önmagukban ismert módszerek szerint alakíthatjuk sókká. Ez történhet egy bázissal, vagy egy karbonsav megfelelő sójával, szokásos módon oldó- vagy hígítószerjelenlétében reagáltatva. A keletkezett sók az önmagukban ismert módszerek szerint alakíthatók a szabad vegyületekké, például egy savas reagenssel, például egy ásványisavval reagáltatva. Az új vegyületeket a sókig bezárólag hidrátjaik alakj íban is nyerhetjük, vagy a kristályosításuknál használt oldószert tartalmazhatják. Az új vegyületek szabad alakja és sóalakja közti szoros összefüggés következtében az előzőekben és az ezután következőkben a szabad vegyületek és sóik kifejezés alatt ész- és célszerűen a megfelelő sók, illetve szabad vegyületek is értendők. A találmány szerinti eljárás során előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, melyek a bevezetőben különösen értékesnek említett vegyületekhez vezetnek. Szintén a találmány tárgyát képezi az eljárás az új 1 általános képletű vegyületeket, vagy gyógyászatban alkalmazható sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti gyógyászati készítmények melegvérűeknek enterálisan, például orálisan, nazálisán vagy rektálisan, valamint parenterálisan Vagy topikusan adagolhatok, és a gyógyászati hatóanyagot gyógyászatban alkalmazható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A hatóanyag adagolása függ a melegvérű fajtájától, korától, egyedi tulajdonságoktól, valamint az adagolás módjától. Az új gyógyászati készítmények körülbelül legfeljebb 95%, előnyösen körülbelül 5—90% hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények drazsé, tabletta, kapszula vagy kúp, valamint ampulla, lovábbá inhalációs készítmény, továbbá topikus és lokális (például inszufflációhoz) adagolásra alkalmas alakúak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények az önmagukban ismert módszerek szerint, például szokásos keverő-, granuláló-, drazsírozó-, oldó- vagy liofilizáló-eljárásokkal állíthatók elő. így például orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményeket úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot egy szilárd hordozóanyaggal kombináljuk, a keletkezett keveréket granuláljuk, és a keveréket, illetve granulátumot kívánt esetben vagy szükség esetén megfelelő segédanyagok hozzáadása után tabletta vagy drazsémag alakra dolgozzuk fel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
