180664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a spektinomicin új analógjainak előállítására
3 180664 4 butoxi-karbonil-, fenpentoxi-karbonil-, difenil-metoxi-karbonil- vagy difenil-oktoxi-karbonilcsoportot, illetve ezek izomer formáit, továbbá a fluorén il-metoxi-karbonilcsoportot értjük. Az „alkoxi-karbonilcsoport” alatt izopropoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil- vagy terc-pentoxi-karbonilcsoportot értünk. Felismertük továbbá, hogy a glükozidkötés, vagyis az (I) általános képletű vegyületek l'-helyzete sztereokémiája rendkívül fontos, minthogy a ß-anomer a biológiailag hatásosabb. Az „a-anomer” kifejezés alatt tehát azt értjük, hogy egy l'-helyzetű szubsztituens a gyűrűrendszer síkja alatt helyezkedik el, míg a „ß-anomer” kifejezés alatt azt értjük, hogy az l'-helyzetű szubsztituens a gyűrűrendszer síkja fölött helyezkedik el. A spektinomicin konfigurációjának a ß-anomerek konfigurációja felel meg. Miként említettük, az (I) általános képletű vegyületek ß-anomerjei fejtenek ki kívánatos biológiai aktivitást. Ezért a spektinomicin biológiailag aktív analógjainak előállítása céljából az l'-helyzet tekintetében kielégítő szelektivitást kell biztosítani. A későbbiekben ismertetésre kerülő találmány szerinti eljárás döntő előnye, hogy szelektíven állíthatók elő egy teljes kémiai szintézisben olyan baktérium elleni hatású anyagok, amelyek a spektinomicin analógjai. Napjainkig nem ismerték ugyanis fel, hogy sokféle spektinomicin-analóg állítható elő olyan eljárással, amely biológiailag aktív, a spektinomicinhez hasonló szerkezetű hattagú hemiketált eredményez delta-hidroxi-oximok delta-hidroxi-ketonokká való átalakítása útján. A találmány szerinti eljárás további előnye az, hogy a kiindulási anyagként használt; védett aminocsoportokat hordozó aktinaminok az 5-helyzetű hidroxilcsoportuknál lépnek reakcióba anélkül, hogy a 2-, 4- vagy 6-helyzetű bármely további ß- vagy a-hidroxilcsoportot meg kellene védeni. így meglepő módon nincs szükség a kiindulási aktinamin 5-helyzettől eltérő helyzetű hidroxilcsoportjainak sok nehézséggel és munkával járó megvédésére a találmány szerinti eljárás végrehajtását megelőzően. A találmány szerinti új előállítási eljárás sematikusan a B reakcióvázlattal szemléltethető. A B reakcióvázlatban R,, R2 és R3 jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg R4 és R5 egymástól függetlenül védőcsoportkén benziloxi-karbonil-, acil-, halogén-acil-, aralkoxi-karbonil-, ariloxi-karbonil-, halogénezett alkoxi-karbonil- vagy alkoxi-karbonilcsoportot, előnyösen benziloxi-karbonilcsoportot jelentenek, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy védőcsoportként acilcsoport, előnyösen acetilcsoport és R', hidrogénatomot vagy védőcsoportként acilcsoporttal, előnyösen acetilcsoporttal észterezett hidroxi-(1—4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoportot jelent. Bár e reakcióvázlat lépése szerint mind az a-, mind a ß-anomer előállítható, előnyösen a ß-anomert állítjuk elő, ezt az a-anomertől az eljárás bármely további lépését követő elkülönítési műveletben szeparálva. A kezdeti kapcsolási reakcióban fel lehet használni egy, a kereskedelemben beszerezhető enantiomer cukrot, amikor a ß-anomer nagy arányban fog képződni. Ugyanakkor bármely közti- vagy végterméket epimerizálhatunk a ß-anomer mennyiségének növelése céljából. Itt jegyezzük azt is meg, hogy anomerelegyek is felhasználhatók baktérium elleni szerek hatóanyagaként, minthogy biológiai aktivitást fognak kifejteni a bennük levő aktív anomerre tekintettel. „Valamely I általános képletű vegyület anomerje vagy anomerelegye” alatt tehát a spektinomicinnek bármely olyan analógját értjük, amely baktérium elleni hatású. Bár kétségkívül a ß-konfiguräciojü a biológiailag hatásos anomer, az említett kifejezést nem lehet korlátozottan értelmezni, hiszen az új a-anomerek is jelen lehetnek anélkül, hogy egy anomerelegy hatását rontanák. Ugyanakkor valamely spektinomicin-analóg a-anomerjét előnyösen a megfelelő ß-anomerre lehet anomerizálni. Ezért az a-konfigurációt nem zárjuk ki a találmány szerinti eljárás egyik lépéséből sem. Ugyanakkor vitathatatlanul azok az (I) általános képletű vegyületek kerülnek elsősorban gyógyászati felhasználásra, amelyek ß-konfiguräciöjüak, hiszen ezek mutatnak baktériumellenes hatást. Az anomereket egymástól a találmány szerinti eljárás bármely lépését követően elválaszthatjuk. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott (IV), (V) és (Va) általános képletű köztitermékek újak. Áttérve a találmány szerinti eljárás részletes ismertetésére mindenekelőtt azt szeretnénk kiemelni, hogy az eljárással igen sokféle spektinomicin-analóg állítható elő. A (VI) képletű spektinomicin tulajdonképpen egy aminociklitol antibiotikum, amelynek szerkezetében egyedülálló az, hogy egy egyetlen cukor komponens kondenzálva van egy aktinaminhoz mind egy ß-glükozid-kötéssel, mind egy hemiketál-kötéssel. Az ezeknek az egyedülállóan kondenzált spektinomicin-analógoknak az előállítására szolgáló találmány szerinti eljárás tulajdonképpen egy olyan szintézis, amelynek során egy cukorszármazékot és egy védett aktinamint kapcsolunk egymáshoz. A cukor természetes vagy mesterséges eredetű, illetve királis vagy akirális lehet. Miként a B reakcióvázlatból látható, a találmány szerinti eljárás három alapvető lépésből áll. Az 1. lépésben valamely (II) általános képletű cukor-származék védett aminocsoportokat hordozó valamely (III) általános képletű aktinamin-származék 5-hidroxilcsoportjához kapcsolódik szelektíven. A 2. lépésben az 1. lépésben kapott (IV) általános képletű köztitermék dezoximálása megy végbe, olyan (V) általános képletű gyűrűs hemiketált kapva, amely szintén tartalmazza az 1. lépésből adódóan a spektinomicinszerű ß-glükozidkötöst. A 3. lépésben azután azoknak a védőcsoportoknak a lehasítása megy végbe, amelyek az 1. lépésben alkalmazott védett származékok védőcsoportjai. Közelebbről az 1. lépésben (II) általános képletű reakcióképes cukor-származékként olyan vegyületeket használunk, amelyeket a C reakció vázlatban (amelyben egyébként R"—R'i és R|'5 helyettesítők jelentése a korábban megadott) bemutatott módon nitrozil-kloridnak a cukor-származék kettőskötésre való addicionáltatása útján állítunk elő. Lényeges, hogy amennyiben a végtermékben a 3'—6'-helyzetekben a cukor-részen szabad hidroxilcsoportok kapcsolódnak, akkor a megfelelő helyzeteket a kiindulási cukor-származékban védeni kell úgy, hogy a hidroxilcsoportokban a hidrogénatomot ismert módon az e célra szokásosan használt acil- vagy aralkilcsoportok valamelyikével helyettesítjük. A kiindulási anyagként használt cukrok kereskedelmi forgalomból beszerezhetők, illetve például olyan szak-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
