180664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a spektinomicin új analógjainak előállítására
5 í80664 6 irodalmi publikációból ismeretesek, mint Mochalin és munkatársai Cl?em. Hét. Comp., 699 (1977) publikációja [a Him. Heterocikloszojegyin., 867 (1977) eredeti orosz nyelvű publikáció fordítása]. Az 1. lépés végrehajtását megelőzően egy (III) általános képletű aktinamin-származék két aminocsoportját meg kell védeni egy-egy olyan ismert védőcsoport felvitele útján, mint például az acil-, aralkoxi-karbonil-, ariloxi-karbonil- vagy adott esetben halogénezett alkoxi-karbonilcsoportok. Például az aminosavak benziloxi-karbonil- és terc-butoxi-karbonil-származékainak előállítását, illetve a védőcsoportok lehasítását Boissonas, R. À. részletesen ismerteti „Selectively Removable Amino Protective Group used in the Synthesis of Peptides” c. cikkében, amely az Advances in Organic Chemistry, 3.159—190 (1963) szakirodalmi helyen jelent meg. Az aminocsoport védelmére alkalmas terc-butoxi-karbonilcsoport használatát ismerteti továbbá az 1976. szeptemberében megjelent, „BOC—OH” cimű ALDRICH Technical Information Bulletin kiadvány is. A triklór-etoxi-karbonilcsoport aminocsoport megvédésére való használatát Windholz és munkatársai ismertetik a Tetrahedron Letters, 2555 (1967) szakirodalmi helyen. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt aktinaminok önmagukban ismert módszerekkel, például a Suami és munkatársai által a Tetrahedron Letters, 2655 (1968) vagy a Bull. Chem. Soc. Jap., 43. 1843 (1970) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel állíthatók elő. Az 1. lépés végrehajtása során a kapcsolási reakció N,N-dimetil-formamidban vagy más hasonló oldószerben, például dietil-éferben, tetrahidrofuránban vagy dimetoxi-etánban hajtható végre, néha egy bázis jelenlétében. A reagáltatás igen hatékonyan hajtható végre nitrogénatmoszférában normál hőmérsékleten és nyomáson, miként ezt egy hasonló reakcióval kapcsolatban Lemieux és munkatársai a Can. J. Chem., 51., 53 (1973) szakirodalmi helyen ismertetik. A reagáltatás tehát általában 0 °C—45 °C-on hajtható végre, a reakcióképes cukrot 0,01—0,5 mólos oldat, az aktinamin-származékot szintén 0,01—0,5 mólos oldat formájában használva, illetve a cukornak az aktinaminra vonatkoztatott mólarányát 1: 3 és 3:1 értékek között tartva. Előnyösen 20—30 °C-on dolgozunk dimetil-formamidban, á cukor : aktinamin arányt 3: 2 és 2: 3 között megválasztva. A reakcióidő 4 óra és 1 hét között változhat, előnyösen azonban 24—48 óra. £gy így képződött (IV) általános képletű oximvegyületet .általában elkülönítünk a reakcióelegyből koncentrálás vagy koncentrálás és fölöslegben vett vízzel végzett intenzív keverés útján. Az így kapott csapadékot azután kloroformmal felvesszük, majd ezt követően szárazra pároljuk az így kapott oldatot, nyers oxim köztitermékhez jutva. Az a- és a ß-anomerek ezután elválaszthatók egymástól szilikagélből álló oszlopon végzett kromatog.rafálás útján, metanol és kloroform 1:99 és 2: 98 közötti arányú elegyét használva eluálószerként. Természetesen használhatunk egyéb elkülönítési módszereket, például extrahálást, kristályosítást, kromatografálást, vagy ezek tetszőleges kombinációit is. À 2. lépés végrehajtása során egy (IV) általános képletű vegyület oximcsoportját eltávolítjuk, egy (V) általános képletű gyűrűs hemiketált képezve. Ezt a műveletet á Lemieux és munkatársai által a Can. J. Chem., 51. 19 (1973) szakirodalmi helyen, illetve a Mallams és munkatársai által a J. Chem. Soc. Perkins I, 1097 (1976) szakirodalmi helyen ismertetett módszerekhez hasonló dezoximálási módszerek valamelyikével hajthatjuk végre. (Ezek az ismert, módszerek azonban ketonok, és. nem áz itt kapott hemiketálok előállítására vonatkoznak.) így például úgy járhatunk el, hogy a nyers oximot vagy égy, már elkülönített a- vagy ß-anomer oximot egy oldószerben feloldjuk, majd a kapott oldathoz acetaldehidet és sósavat adunk. Az oxim kezdeti koncentrációját az oldószerben 0,01—1,5 mólosra, előnyösen 0,1—0,3 mólosra, míg az acetaldehidnek az oximra vonatkoztatott mólarányát 1:1 és 80: 1 közötti arányértékre állítjuk be. Ugyanakkor 1 n sósavoldatot is adagolunk mintegy 2: 3 mólarányban az oximra vonatkoztatva. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3,75 óra és 5 nap közötti időn át keverjük, majd ezután adott esetben nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá és még 15 percen át keverést végzünk. Alternatív módon a hosszabb keverés után a reakcióelegyet közvetlenül kromatografálásnak vethetjük alá, amikor a szilikagél közvetlenül eltávolítja a sósavat a tisztítási művelet közben. Egy (V) általános képletű vegyületet az előzőekben említett hagyományos elkülönítési módszerek valamelyikével különíthetünk el. Az egyik ilyen módszer a reakcióelegy szűrése, majd a szűrlet vákuumban végzett bepárlása, amikor a nyers terméket kapjuk. Itt ismét a nyers terméket szilikagélből álló oszlopon kromatográfiás frakcionálásnak vethetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol mintegy 95: 5 arányú elegyét használva. A vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint azonos anyagot tartalmazó frakciók összeöntése, majd vákuumban végzett bepárlás útján az (V) általános képlet alá eső a-, illetve ß-anomer különíthető el. A 2. lépés szerinti dezoximálási művelethez nátrium-hidrogén-karbonáttól eltérő bázisokat is használhatunk, mindenképpen biztosítanunk kell azonban a nedvesség távoltartását abból a célból, hogy megakadályozzuk azoknak a gyűrűs köztitermékeknek a bomlását, amelyek a találmány értelmében előállítandó végtermékekhez nélkülözhetetlenek. Ezért tehát olyan bázisokat kell használnunk, amelyek nem támadják meg az acetátokat, így például hidroxidokat nem használhatunk fölöslegben. A hasznosítható bázisok közé tartoznak például a benzoátok vagy a kálium-hidrogén-foszfát. A reagál tatáshoz használható oldószerekre példaképpen az acetonitrilt, tetrahidrofuránt, dietil-étert vagy a dimetil-formamidot említhetjük. Az előnyös oldószer az acetonitril. A 3. lépésben tehát végrehajtjuk az (V) általános képletű vegyületek cukor-részéről a védőcsoportok lehasítását (ez a 3a) lépés), majd az aktinamin-rész védett aminocsoportjairól a védőcsoportok eltávolítását (éz a 3b) lépés). Az, hogy ezt az eltávolítást hogyan hajtjuk végre, attól függ, hogy az (V) általános képletű vegyületek, a cukor-részükön, illetve az aktinamin-részükön miiyen védőcsoportot hordoznak. Általában a cukorTrész védőcsoportjait könnyebb eltávolítani, mint az aictínamin-részét. Hangsúlyozni szeretnénk azonban, hogy. a B reakcióvázlatban említett 3a) és 3b) lépések semmiképpen nem jelentenek kötelező sorrendet, és természetesen elképzelhető az is, hogy az eltávolítást fordított sorrendben hajtjuk végre. 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
