180651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-aroil-(propionil- vagy butiril-)-l-prolin-származékok előállítására
41 180651 42 réteg-kromatográfiásan egyetlen foltot mutató frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, 1,3 g mennyiségben világos gyantát kapva. A gyantát egy éjszakán át nagyvákuumban tárolva üveges csapadékként a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fajlagos forgatóképessége [ag=-31° ±2° (c=0,534%, etanol). 54. példa 1 -[3-(5-Benzoil-2-pirimidiniltio)-3-(4-klór-benzoil)-propionil]-L-prolin 0,54 g nátrium-metilát 50 ml metanollal készült oldatához 2,16 g 5-benzoil-2-merkapto-pirimidint adunk, majd az így kapott keverékhez 3,88 g l-[3-bróm-3-(4- -klór-benzoil)-propionil]-L-prolint adagolunk, és a kivált sárga csapadékot elkülönítjük. Ezután telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adagolunk, majd a reakcióelegyet 5 percen át keverjük. Ezt követően 1 ml ecetsavat adagolunk, majd a keverést egy éjszakán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd szűrjük. A kiszűrt csapadékot diklór-metánban oldjuk, majd a kapott oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, 3,83 g (73%) mennyiségben sárga színű üveges csapadékként a cím szerinti vegyületet kapva. Forgatóképessége [a]” = —29° ±1° (c =1,04, etanol). 55. példa l-[3-Acetiltio-3-(5-indanil-karbonil)-propiónil]-L-prolin 21,8 g 3-(5-indanil-karbonil)-propionsavat dioxánban 11,5 g N-hidroxi-szukcinimiddel reagáltatunk 20,6 g N,N-diciklohexil-karbodiimidjelenlétében, 27,6 g menynyiségben 112—117 °C olvadáspontú sárga kristályok alakjában a megfelelő N-hidroxi-szukcinimidoésztert kapva. Az utóbbi vegyületet ezután hozzáadjuk 12,25 g L-prolin és 17,8 g nátrium-hidrogén-karbonát etanol és víz 1 : 1 arányú elegyéből 600 ml-re készült oldatához, majd az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, szűrjük és a szűrletet betöményítjük, majd pedig tömény sósavval pH=4-ig savanyítjuk. Ezután a megsavanyított szűrletet diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot bepároljuk, 24 g mennyiségben olajat kapva. Az utóbbiból állás közben kristályok válnak ki. Etil-acetát és dietil-éter elegyének adagolása után végzett szűréskor 15,5 g mennyiségben 89—91 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában l-[3-(5-indanil-karbonil)-propionil]-L-prolin különíthető el. Az utóbbi vegyületből 13,9 g 200 ml ecetsavval készült oldatához 7,06 g elemi brómot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük és ezután vákuumban olajjá betöményítjük. Az olajat szilikagélből álló oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1 : 1 arányú 2% ecetsavat tartalmazó elegyét használva. így 14,9 g halványsárga olajat kapunk, amelyet hozzáadunk 2,55 g nátrium-metilát és 5,78 g tioecetsav 75 ml metanollal készült oldatához. Az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, majd savanyítás, vizes higitás és diklór-metános extrahálás útján feldolgozzuk, 13 g (89%) mennyiségben halványsárga színű üveges csapadékként a cím szerinti vegyületet kapva. Forgatóképessége [a]o = —109° ± 1° (c=1,03, etanol). 56. példa 1 -{3-(4-Klór-benzoil)-3-[5-(2-tenoil)-2- -pirimidiniltio]-propionil}-L-prolin 2,52 g nátrium-hidrogén-karbonát etanol és víz elegyével készül oldatához 2,22 g 5-(2-tenoil)-2-merkapto-pirimidin, majd 3,88 g l-[3-bróm-3-(4-klór-benzoil)-propionil]-L-prolint adunk. 15 perc elteltével a reakcióelegyhez még 1 ml ecetsavat adagolunk, majd egy éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet betöményítjük és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor kapott üveges csapadékot végül szilikagélen kromatografáljuk, 3,9 g 74% mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva üveges csapadékként. Forgatóképessége [<x]d = — 7° (c—1,0, etanol). 57. példa l-[3-(4-Bróm-benzoil)-propionil]-L-prolin Szobahőmérsékleten 2,64 g, a 22. példában ismertetett módon előállítható l-[3-(4-bróm-benzoil)-propionil]-L-prolin-metilészter és 26 ml n nátrium-hidroxid-oldat keverékét keverjük, majd a képződött szilárd anyagot dekantálással elkülönítjük. Ezután a csapadékot tetrahidrofuránban oldjuk, majd a kapott oldatot visszaadjuk a lúgos reakcióelegyhez, amelyet még szobahőmérsékleten tovább keverünk. Ezután a lúgos reakcióelegyet etil-acetáttal mossuk, majd jéghideg sósavoldatba öntjük. Az ekkor kapott keveréket diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot magnézium-szulfát fölött szántjuk és vákuumban bepároljuk, gyantát kapva. Ezt azután dietil-éterrel eldörzsöljük, majd a képződött fehér kristályokat aceton és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 1,35 g mennyiségben 138—139 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű vegyületek — amelyek képletében m értéke 0 vagy 1, R.! jelentése hidrogénatom vagy merkapto-, benzoiltio-, 2—4 szénatomot tartalmazó alkanoiltio- vagy adott esetben benzoil- vagy tenoilcsoporttal helyettesített pirimidiniltiocsoport, R2 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-, 2—4 szénatomot tartalmazó alkanoiltio- vagy karboxi-(l—4 szénatomot tartalmazó)alkiltiocsoportot jelentenek, ARYL jelentése 2-naftil-, 4-bifenilil-, 5-indanil- vagy adott esetben halogénatommal vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, trifluormetilcsoporttal vagy halogén-fenoxicsoporttal helyettesített fenil-5 :0 5 20 25 :o 35 40 45 50 55 60 6t 21
