180651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-aroil-(propionil- vagy butiril-)-l-prolin-származékok előállítására
33 J 80651 34 visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. Lehűtés Után a reakcióelegyhez 19,5 g kálium-cianid 15 ml vízzel készült oldatát adjuk, majd keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával újabb 1 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd 600 ml 10%-os kálium-karbonát-oldatba öntjük. Az ekkor kapott elegyet diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot egymás után vízzel, nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezt követően az oldószert vákuumban lehajtjuk, majd a maradékot hexánnal eldörzsöljük, 61 g mennyiségben sárga csapadékot kapva. Ezt a sárga csapadékot ezután teljes mennyiségében 400 ml tetrahidrofuránban oldjuk, majd az így kapott oldathoz először 15 ml 30%-os etanolos kálium-hidroxid-oldatot, ezután pedig 24 ml akrilnitril 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. 24 órán át tartó keverést követően az oldószert eltávolítjuk, a maradékot pedig diklór-metánban oldjuk. Az így kapott oldatot vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk, 65 g mennyiségben sötét színű gyantát kapva. A gyanta teljes mennyiségéhez ezután 230 ml ecetsavat és 38 ml vizet adunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 órán át forraljuk. Ezután az oldószert lehajtjuk, a maradékot pedig diklór-metánban feloldjuk. A kapott oldatot vízzel, majd nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, 60 g mennyiségben sötét színű gyantát kapva. A gyanta teljes mennyiségéhez ezután 200 ml 6 n sósavoldatot adunk, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 órán át forraljuk. Lehűtése után a reakcióelegyet szűrjük, majd a kiszűrt csapadékot vízzel mossuk, 49,6 g mennyiségben 147— 155 °C olvadáspontú 3-(2-naftoil)-propionsavat kapva. Átkristályosításkor 168—170 °C olvadáspontú kristályokat kapunk. Ebből a kristályos anyagból 9,12 g 60 ml dioxánnal készült szuszpenziójához ezután hozzáadjuk 8,24 g N,N-diciklohexil-karbodiimid 40 ml dioxánnal készült oldatát, illetve 4,6 g N-hidroxi-szukcinimidet. Az így kapott reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd szűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk, a maradékot pedig hexán és dietil-éter elegyével eldörzsöljük, 13 g mennyiségben 153—160 °C olvadáspontú csapadékot kapva. Ezt a csapadékot ezután feloldjuk 150 ml diklór-metánban, majd az így kapott oldathoz 160 ml hexánt adunk. Szűréskor 9,8 g mennyiségben 162—165 °C olvadáspontú fehér kristályok különíthetők el. Ennek a kristályos terméknek a teljes mennyiségét ezután 160 ml etanollal feliszapoljuk, majd az így kapott szuszpenziót hozzáadjuk 5,18 g L-prolin és 7,58 g nátrium-karbonát 160 ml vízzel készült oldatához. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd a kapott oldatot térfogatának felére bepároljuk. A koncentrátumot etil-acetáttal extraháljuk, majd lehűtjük és tömény sósavval megsavanyítjuk. Ezután diklór-metánnal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízzel, ezt követően pedig nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott 9,5 g-nyi gyantás csapadékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát, hexán és ecetsav elegyét használva. így 5,5 g mennyiségben 115—118 °C olvadáspontú kristályok alakjában 3-(2-naftoil)-propionil-L-prolint kapunk. Ebből a vegyületből 3,24 g-ot ezután a 18. példa aj részében ismertetett módon brómozunk, 2,55 g mennyiségben üveges csapadékként l-[3-bróm-3-(2-naftoil)-propioniI]-L-prolint kapva. Az utóbbi vegyület teljes mennyiségét ezután 30 ml etanolban 18 órán át kálium-tioacetáttal reagáltatjuk, a cím szerinti vegyületet kapva 50%-os hozammal fehér üveges csapadékként. Forgatóképessége [oc]d = — 36° ± ± 1° (c=0,957, etanol). 46. példa l-[3-Benzoiltio-3-(3-fluor-benzoil)-propionilj-L-prolin Nátrium-hidrid 60%-os olajos diszperziójából 2,44 g-ot hexánnal mosunk, majd hozzáadjuk 1,6 g tiobenzoesav 25 ml etanollal készült oldatát. Az így kapott keverékhez ezután 3,7 g l-[3-bróm-3-(3-fluor-benzoil)-propionil]-L-prolint adunk, majd a reakcióelegyet 18 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert vákuumban lehajtjuk, a maradékot pedig diklór-metán és víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 4,5 g-nyi gyantás csapadékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát, hexán és ecetsav elegyét használva. így 2,5 g (58%) mennyiségben üveges gyantaként a cím szerinti vegyületet kapjuk. Forgatóképessége [íx]d=— 34° ±1° (c=l,09, etanol). 47. példa l-[3-Acetiltio-3-(2-naftoil)-propionil]-L-prolin 46,8 g 2-naftaldehid és 57,5 g p-toluol-szulfonsav 300 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 52,5 ml morfolint adunk, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. Lehűtése után a keverékhez hozzáadjuk 19,5 g kálium-cianid 15 ml vízzel készült szuszpenzióját, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával újabb egy órán át forraljuk. Lehűtése után a reakcióelegyet 600 ml 10%-os kálium-karbonát-oldatba öntjük, majd a kapott vizes elegyet diklór-metánnal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot egymás után vízzel, 600 ml 10%-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert lehajtjuk. A maradékot hexánnal eldörzsölve sárga csapadékként 61,7 g menynyiségben a-(2-naftil)-4-morfolino-acetonitrilt kapunk. Az utóbbi vegyület teljes mennyiségét ezután 400 ml tetrahidrofuránban oldjuk, majd a kapott oldathoz először 15 ml 30%-os etanolos kálium-hidroxid-oldatot, ezután pedig 24 ml akrilnitril 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. Az utóbbi oldat adagolásakor exoterm reakció megy végbe, és így a reakcióelegy hőmérséklete 20 °C-ról 30 °C-ra nő. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd az oldószert lehajtjuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, majd az így kapott oldatot vízzel mossuk és bepároljuk. Ekkor 65 g mennyiségben sötét színű gyantás csapadékot kapunk. Ehhez a gyantás csapadékhoz ezután 230 ml ecetsavat és 38 ml vizet adunk, majd az így 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
