180651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-aroil-(propionil- vagy butiril-)-l-prolin-származékok előállítására
180651 36 kapott keveréket visszafolyató hütő alkalmazásával 1.5 órán át forraljuk. Ezt követően az oldószert eltávolítjuk, a maradékot pedig diklór-metánban feloldjuk. A kapott oldatot vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Ekkor 60 g mennyiségben gyantás csapadékot kapunk, amelyhez 200 ml 6 n sósavoldatot adunk, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 1.5 órán át forraljuk. Lehűtése után a keveréket szűrjük, 49,6 g mennyiségben nyers 3-(2-naftoil)-propionsavat kapva 147—155 °C olvadáspontú cserszínű csapadékként. Ezt a csapadékot ezután 500 ml forró etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumból két csapadékfrakció formájában összesen 24,3 g kristályos anyagot különítünk el. Etil-acetátból végzett két további átkristályosítási művelet eredményeképpen 10,5 g mennyiségben 168—170 °C olvadáspontú cserszínű kristályokat kapunk. 9,12 g 3-(2-naftoil)-propionsav és 4,6 g N-hidroxi-szukcinimid szuszpenziójához hozzáadjuk 8,24 g N,N-diciklohexil-karbodiimid 40 ml dioxánnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük és ezután szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, majd a maradékot hexán és dietil-éter elegyével eldörzsöljük. Az ekkor kapott 13 g-nyi csapadékot 150 ml diklór-metánban feloldjuk, a feloldáshoz 160 ml hexánt is biztosítva. Az így kapott oldat szűrésekor 9,8 g mennyiségben 162—165 °C olvadáspontú 3-(2-naftoil)-propionsav-N-hidroxi-szukcinimidoésztert kapunk. Az utóbbi vegyületből 9,77 g 160 ml etanollal készült szuszpenzióját hozzáadjuk 5,18 g L-prolin és 7,58 g nátrium-hidrogén-karbonát 160 ml vízzel készült oldatához. Az ekkor kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd vákuumban térfogatának felére betöményííjük. A koncentrátumot etil-ace láttál extraháljuk, majd jeges fürdőben lehűtjük és tömény sósavval megsavanyítjuk. A savas elegyet többször diklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízzel, ezután pedig nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, így 9,5 g mennyiségben l-[3-(2-naftoil)-propionil]-L-prolint kapunk gyantás csapadékként. Ezt a gyantás csapadékot ezután egy 38 mm x 460 mm nagyságú, szilikagélből álló oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát, hexán és ecetsav 1 : 1 :0,4 arányú elegyét használva. Ekkor az eluátumból 5,5 g mennyiségben kristályos csapadék különíthető el, amelyet diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítunk, 4,9 g menynyiségben 116—118 °C olvadáspontú fehér kristályokat kapva. Az utóbbi kristályos anyagból 3,24 g 35 ml ecetsavval készült oldatához 1,6 g elemi bróm 10 ml ecetsavval készült oldatát adjuk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegy térfogatát vákuumban felére csökkentjük, majd a koncentrátumot jég és víz keverékébe öntjük. Az így kapott vizes elegyet diklór-metánnal többször extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 4,0 g mennyiségben gyantás csapadékot kapunk, amelyet azután szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként etil-acetát, hexán és ecetsav 1 : 1 : 0,4 arányú elegyét használva. A megfelelő eluátumfrakciók bepárlásakor 35 2,6 g mennyiségben l-[3-bróm-3-(2-naftoil)-propionil]-L-prolint kapunk 50—80 °C olvadáspontú fehér amorf csapadékként. 30 ml, jeges fürdőben lehűtött etanolhoz hozzáadunk 380 mg 60%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót és 0,67 ml tioecetsavat. 30 percen át tartó keverést követően a reakcióelegyhez 2,55 g l-[3-bróm-3-(2-naftoi!)-propionil]-L-prolint adunk, majd a keverést 18 órán át folytatjuk. Ezt követően az oldószert vákuumban lehajtjuk, a maradékot pedig szilikagélből álló oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát, hexán és ecetsav 7,5 : 2,5 : 0,2 arányú elegyét használva. így 1,2 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér üveges csapadékként, amelynek fajlagos forgatóképessége [a]o = —36° (c=0,96%, etanol). 48. példa [S-(Rx,Sx)]-l-(3-Acetiltio-3-benzoil-2-metil--propionil)-L-prolin és [S-(Rx,Rx)]-l-(3-acetiltio-3--benzoil-2-metil-propioníl)-L-prolin A 10. példában ismertetett módon 22,6 g (S)-l-(3- -benzoil-2-metil-propionil)-L-prolin (A izomer; olvadáspontja 216—219 C) 400 ml ecetsavval készült oldatához 12,5 g elemi brómot adunk, katalizátorként egyidejűleg gáz alakú hidrogén-bromidot is adagolva. Két óra elteltével a reakcióelegyet térfogatának harmadára bepároljuk, majd jég és víz keverékébe öntjük. Az így kapott vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, fehér üveges csapadékként [S-(Rx,Sx)]-l-(3-bróm-3-benzoil-2- -metil-propionil)-L-prolin és [S-(Rx,Rx)]-l-(3-bróm-3- -benzoil-2-metil-propionil)-L-prolin keverékét kapva. All. példában ismertetett módon az előző bekezdésben kapott diasztereomer-keverékből 23,9 g-ot 2,2 1 acetonitrilben 9,0 ml tioecetsavból és 2,92 g 60%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzióból előállított nátrium-tioacetáttal reagáltatunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd 90 ml ecetsavat adunk hozzá. Ezután az oldószert vákuumban lehajtjuk, majd a maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk. A szerves fázist ezután elkülönítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk, 23 g mennyiségben gyantás csapadékot kapva. Ezt azután forró etil-acetátban oldjuk, majd a kapott oldatot lehűtjük és szűrjük, 2,7 g szilárd anyagot kapva. A szűrlethez 70 ml hexánt adunk, majd a kivált gyantás csapadékról az oldószert dekantáljuk. A dekantált oldatot bepároljuk, 19,1 g mennyiségben gyantát kapva. Ezt azután egy 50 mm x 625 mm nagyságú, szilikagélből (szemcsemérete 600—200 mesh) álló oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát, hexán és ecetsav 5 : 5 : 0,2 arányú elegyét használva. Az első frakciókból 4,53 g csapadék különíthető el, amelyet azután etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítunk, 3,14 g mennyiségben 123—125 °C olvadáspontú fehér kristályokat kapva. Aceton és hexán elegyéből végzett átkristályosítás eredményeképpen 3,0 g mennyiségben 160—161 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában [S-(Rx,Sx)]-l-(3-acetiltio-3-benzoil-2-metil-propionil)-L-prolint kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége [a]o “ +275° ±1° (c=0,956%, etanol). 5 IC 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
