180651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-aroil-(propionil- vagy butiril-)-l-prolin-származékok előállítására
31 180651 32 kapva. Ebből a köztitermékből végül 0,5 g-ot 5 ml çtanolban nátrium-tioacetáttal reagáltatunk, 173—176 C olvadáspontú fehér kristályok alakjában a cím szírinti vegyületet kapva 23%-öá hozammal. Eorgatölcenesscge lafé=—297° ±1° (c=0,843, etanol). . ^-42. példa.................■' '■ ; . j-, tv níiiü »«’ .ítOf/iO'1 SYl ■*/ izompj-t ezután a^O. Idában,ismertetett, módon,jjrór nVóz^uk, majd a brqm.pzptf,köztjterrnékpt a 18. példa b) lépésében ismertetett módon etanoLés. vjz elegyében kátídm-tipacetált^l reagáitatjuk, így yjyeges. csapadék» ként 94%-os hozammal a cím szerinti,vegyületet. kapjuk. Forgatóképessége [a]fj = —56° ± 1° (c=0,862, etanol). l-{3-Acetiltio-3-[4-(4-klór9eno\o)-benzoilT- 10-bröpionil}-L-pr'őlin ... :. .. ' .:impi.s .mi A: gőttaf bioszférában 9,8 g 3-(4-ffuor-6enzOiÍ)-pfópiortsav, 6,5 g 4-klór-fenol, 13,8 g ká’lium-íearbohát és 120 ml N.N-dimctil-acefamid keverékét 135 °t-oh 1.5 16 órán át hevítjük, majd a reákcioeíégyet lehűtjük cs 1 1 vízbe öntjük. Ezt követően a reakcióelegyet Celite márkanevű szűrőanyagon átszűrjük, majd a szűrletet tömény sósavval megsavanyítjuk. A megsáWnyífótt szűrletet ezután vízzel 2 1 térfogatra hígítjuk, majd szűr- 20 jük. A kiszűrt csapadékot eziitäh eiánól és víz ÍY1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk, 12,2 g mennyiségben 148—150 °C olvadáspontú színtelen tűkristályokat kapva. Ezt a köztiterméket ezután a 14. példában ismertetett módon 3-t4-(4-klór-feú'oxi)-bénzöfl]-pfópi6n- 25. sav-hidroxiszukcinimidoészterfé alakítjuk, majd az utóbbi vegyületet t.-profinnal kondenzáljuk,' l-{3-[4-(4- -klór-fenoxi)-benZöil]-propionil}-L-prpíint kapva. Ëzt a köztiterméket ezután a 18. példa a) részében ismer (éteft módon elemi brómmal réágáftátjuk écétsavbán, l-{3- 30 -bróm-3-[4-(4-klór-fenoxi)-benzoil]-propionil}-L-prolirit kapva. Az utóbbi vegyületet végül a 18. példa b) részében ismertetett módon etanol és víz elegyében kálium-tioacetáttal reagáltatjuk, üveges csapadékként 9ö%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapva. Forgató- 35 képessége taêî= — l^'ïi0(c=îli2i,'eiàhoi).’ 43. példa 44. példa ....... ;jí;,|Jolri<13 -o-am '*■' l-[3.-AcetiltiQ-3-(3-fluor-benzoiJ)-prppignjl}- ....., a-t-projin 3-Fluor-benzaldehidből a 33. példában ismer teteit módon 3-(3-fluor-bfenzoil)-propioWavsr állítunk elő. 97—99 °C olvadáspontú sárga tűkristályőkáf kápühk. Ebből a kristályos (érmékből 9,8 g és 5,75 g N-hidröxi-szukcinimid 80 ml dioxánnal készült keverékéhez hozzáadjuk .10,3 g N,N-diciklohexil-karbodiimid 40 ml 'dioxánnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióejegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük.. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletből az oldószert vákuumban lehajtjuk. A maradékot hexánnal eldörzsölve 13,7 g mennyiségben 115—122 °C. olvadás-pontú, szürkésfehér, kristályokat kapunk, piklór-metán.. és hexán elegyéből végzett átkristálypsítás eredménye-képpen.lí g mennyiségben. 130—133 °C. pjyad.áspontú feliér.kristályokhozjutunk. Ebből,4 kristályos termékbői ezután 11 g-qt 2.10 mj. qtanglja) feljszapolunk, majd az így kapott szpszpenziqt hozzáadjuk 9,24 g nátrium-hidrogén-karbonát és .6,33 g E-prolin 210 ml. vízzel, készült oldat.áhqz, ,Az ekkor Aapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1.8 órán át keverjük, majd a kapott oldatot vákuumban térfogatának felére betöményítjük. A koncentrátumot lehűtjük, majd sósavval megsavnnyítjuk. A savanyítás után diklór-metánnal extrahálunk, majd az extraktumot vízzel, ezután pedig nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szá-l-[3-AcetiItio-3-(4-klór-benzoíl)-2-rrietil-propionil]-L-prolin 14,3 g, a 33. példában ismertetett módon előállítható 3-(4-klór-benzol!j-2-metil-propiohsítv, ’7,26 g N-Wiíróxi-szukcinimid és Í3 g 3icltíbKéxlI-kár6od(imiá\4^.'mi dioxánnal készült oldatát s^ôfeàhômérsçklpteniëgÿ éjszakán ál keverjük, majd szűrjük. ^i^ríefét ëi^itâtijçso1c4. kdrtfétt nyorhásön bepároljük, iyiájd felvesszük 7Í25”g" L-prolint és 10,58 g nátrium-iaidfögén-fearhonátot tartalmazó vizes oldattal, amelynek á' térfogata ’ ÍÖÖ' ml. Az fgy kapott féákciöélé^yét ezután 25—35 ^tkori egy éjszakán át kèVerjük, majd Celite’ márkanevű szúroanyagön átszűrjük. A szuríetBŐf az etáriolt lehajtjuk, a viSSzáfnáfadó vizes fázishoz pedig tömény sósavat adunk, és az így :McgsAvaWyitott Vizes elegye f diklór-métánnal többször éxtráiiáijuk. Az égÿêsifètt éxtfàktumöt ezután vízzel mossuk, majd nátrmfp-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer lepárlásakor borostyánkő színű gyantát kapunk, amelyét etii-acetátÜan feloldunk, A.kakristályosítjuk. Ekkor 177,5—179,5 °Ç olvaú^ápÓntü színtelen 'tûkristàïÿokat käplÜitk,‘ áinelyékéí à? A.^izp-, rodthek rtéVeziétt izötríer kfis tálvai nak' lek in t im k . Ezt az ... • i nos ,l-i:ün vbm -ív : : -43 rítjuk és vákuumban bepároljuk. így 10,8 g mennyiségben gyantát kapunk. Ezt azután nyorrmyi mennyiségű diklór-étert tartalmazó hexánnal eldörzsöljük, 8,6 g mennyiségben 84—89 °C olvadáspontú fehér kristályokat kapva. Ebből a kristályos termékből 6,42 g-ot ez- : 45. után ,a.. 18, példa a) részében ismertetett módon brómozunk, .7,9 g mennyiségben fehér színű üveges csapadékként l-[3-bróm-(3-fluor-benzoil)-propionil]-L-prolint kapva. Az utóbbi vegyületből 3,72 g-ot ezután 35 ml etanolban, 1,48 g kálium-tioacetáttal 18 órán. át állni 5Q,. hagyunk, 3,4 g mennyiségben gyantás csapadékot, kapva., Ezt a gyantát ezután szilikagélen kromatografáljuk, elüájó,szerint^.jsjtil-itç^tât, hexán és ecetsav 75 : 25 : 2 arányú elegyét használva. így 2,6 g (42%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk cserszínü, üveges csapa- 55.. dékként. Eorgaloképességc [«]d =;--440 ±1° (c—1,13, etanol). 45. példa 1-f3-Acetiltio-3-(2-naftoiÍ)-propionil]-L-prolin -1. '. v.*- ' J i.'.M' k.' k." • '• '■ • ^ - î . J ^6,8 g 2-uaftaldehiçk és 57»5 g p-toluol-szulfonsav 300 inj ietrahidrqfuj'ánnal. készült . olpatáho?..52,5 ml jC5 morfolint adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 16
