180651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-aroil-(propionil- vagy butiril-)-l-prolin-származékok előállítására
23 18(3651 24 27. példa l-[3-(4-Bróm-benzoiI)-propionil]-L-prolin 12,65 g prolin és 18,5 g nátrium-hidrogén-karbonát 390 ml vízzel készült oldatához hozzáadjuk 39 g, a 23. példában ismertetett módon előállítható 3-(4-bróm-benzoil)-propionsav-hidroxiszukcinimidoészter 390 ml etanollal készült szuszpenzióját, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet eredeti térfogatának felére betöményítjük, majd tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, amikor olaj válik ki. Ezt azután dörzsöléssel kristályosítjuk, majd a kapott csapadékot aceton és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 26,3 g mennyiségben 143—144 °C olvadáspontú cser színű tűkristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk 68%-os hozammal. Forgatóképessége [a]p = —44°±1° (c=0,97, etanol). 28. példa l-[3-(4-Bróm-benzoil)-3-acetiltio-propionil]-L-pro!in a) 1 -[3-(4-Bróm-benzoil)-3-bróm-propionil]-L-prolin 17,7 g, a 27. példában ismertetett módon előállítható l-[3-(4-bróm-benzoiI)-propionil]-L-prolin 150 ml ecetsavval készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 9 g elemi bróm 20 ml ecetsavval készült oldatát, majd az így kapott elegyhez 5 csepp ecetsavas hidrogén-bromid-oldatot adagolunk. A reakcióelegyet ezután 18 órán át keverjük, majd eredeti térfogatának a felére bepároljuk, 300 ml jéghideg vízbe öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel kétszer, majd telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, aktívszénnel derítjük, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. így 20,5 g mennyiségben fehér amorf csapadékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. b) l-[3-Acetiltio-3-(4-bróm-benzoil)-propionil]-L-prolin Keverés közben 469 mg kálium-tioacetát 10 ml etanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 1,76 g, az a) részben ismertetett módon előállítható l-[3-(4-bróm-benzoil)-3-bróm-propionil]-L-prolint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, majd az így kapott oldatot vízzel, ezután pedig telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. így 1,68 g mennyiségben 95% fehér üveges csapadékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. Forgatóképessége [aj£,3 = — 42° ± 1° (c=0,921, etanol). 29. példa 1 -[3-(4-Bróm-benzoil)-3-benzoiltio-propionil]-L-prolin 440 mg ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzióhoz 1,6 g tiobenzoesav 25 ml etanollal készült oldatát adjuk, majd az így kapott keveréket 30 percen át keverjük és ezután hozzáadunk 4,33 g, a 28. példa a) részében ismertetett módon előállítható l-[3-(4-bróm-benzoil)-3-bróm-pröpíonil]-L-piridint. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd. vákuumban bepáröljuk és a maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel, majd, nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk, őszibarackra emlékeztető színű üveges csapadékot kapva. Ebből az üveges csapadékból 2,8 g-ot feloldunk etjl-acetát, hexán és eoetsav 75 : 25 : 2 arányú elegyében, majd az így kapott oldatot felvisszük egy 25,4 x 381 mm méretű, szilikagélből álló oszlopra. Az oszlopot ezután ugyanezzel az oldószerrendszerrel eluáljuk, 50 ml-es frakciókat szedve és 100 ml-es végtérfogatot hagyva. Az előállítani kívánt termék a 27%-os hozammal 2. frakcióból különíthető; el üveges csapadékként. Forgatóképessége [a]p = = - 21° ± 1° (c=0,834, etanol). 30. példa 4-Benzoil-vajsav-hidroxiszukcinimidoészter 25 g 4-benzoil-vajsav 200 ml dioxánnal készült részleges oldatához 14,45 g N-hidroxi-szukcinimidet adunk, majd az így kapott keverékhez keverést követően cseppenként hozzáadagoljuk 26,8 g diciklohexil-karbodiimid 100 ml dioxánnal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután 18 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk, olajat kapva. Ezt azután hexánnal eldörzsöljük, majd a kapott csapadékot diklór-metán és hexán elegyéből hűtés közben átkristályosítjuk. így 24,6 g mennyiségben 117—120 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. 31. példa 1 -(4-BenzoiI-butiriI)-L-prolin Keverés közben 9,78 g prolin és 14,3 g nátrium-hidrogén-karbonát 340 ml vízzel készült oldatához hozzáadjuk 24,6 g, a 30. példában ismertetett módon előállítható 4-benzoil-vajsav-hidroxiszukcinimidoészter 340 ml etanollal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 18 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet ere-, deti térfogatának felére bepároljuk, majd jeges fürdőben tömény sósavoldattal megsavanyítjuk. Ezután diklór-. -metánnal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepáröljuk. Azek- , kor kapott gyantát hexánnal eldörzsöljük (a hexán kis „ mennyiségű diklór-metánt tartalmaz), majd a képződött csapadékot 100 ml meleg acetonban oldjuk. Az így. kapott oldatot szűrjük, majd 150 ml hexánt adunk hozzá és jeges fürdőben keverjük. Ekkor 14,9 g mennyiségben • 102—105 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában . a cím szerinti vegyület különíthető el. 32. példa 3-(3-Klór-benzoiI)-2-metil-propionsav 11,8 g a-(3-klór-fenil)-4-morfolino-acetonitril. 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához először 6Ö csepp 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
