180651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-aroil-(propionil- vagy butiril-)-l-prolin-származékok előállítására
25 180651 26 30%-os metanolos kálium-hidroxid-oldatot, majd 4,62 ml metakril-nitrilt adunk. 1 órán át tartó keverést követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot diklór-metánban oldjuk. Az oldatot víztartalmú magnézium-szilikátot tartalmazó rövid oszlopon átbocsátjuk, majd az eluátumot bepároljuk, 15,5 g menynyiségben sárga olajat kapva. Ezt azután 75 ml ecetsav és 5 ml víz elegyével vízfürdőn 1 órán át melegítjük, majd az ecetsavat vákuumban lehajtjuk és a maradékhoz vizet adunk- Ekkor szűréssel 11,2 g mennyiségben 72—75 CC olvadáspontú kristályok formájában 3-(3- -klór-benzoil)-2-metil-propionitril különíthető el. Az utóbbi vegyületből 7,9 g és 75 ml tömény sósavoldat keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük, 8,5 g mennyiségben 102—105 °C olvadáspontú kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapva. 33. példa 3-(4-Klór-benzoil)-2-metil-propionsav 152,2 g p-toluol-szulfonsav és 148,1 g morfolin 700 ml tetrahidrofuránnal készült keverékéhez 102 g 4-klór-benzaldehid 200 ml tetrahidrof uránnal készült oldatát adjuk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk, lehűtjük és 65,1 g kálium-cianid 100 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forrniuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, majd az így kapott oldatot nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal mossuk és víztartalmú magnézium-szilikátból álló oszlopon átbocsátjuk. Az eluátumot csaknem szárazra pároljuk, majd hexánt adunk hozzá. Szűréskor 87,5 g mennyiségben 70 °C olvadáspontú fehér kristályok formájában a-(4-klór-fenil)-4-morfolino-acetonitril különíthető el. Az utóbbi vegyületből 87,5 g 500 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 25 ml 30%-os etanolos kálium-hidroxid-oldatot, majd 33,5 ml metakril-nitrilt adunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 50 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, majd átbocsátjuk víztartalmú magnézium-szilikátot tartalmazó oszlopon. Az eluátumot bepároljuk, majd hexánnal hígítjuk, 50 g mennyiségben 158—160 °C olvadáspontú fehér kristályokat kapva. Ezeket a kristályokat ezután 400 ml ecetsav és 100 ml víz elegyében oldjuk, majd a kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk. Bepárlás után a kapott maradékot diklór-metánban oldjuk, majd az így kapott oldatot víztartalmú magnézium-szilikátot tartalmazó oszlopon átbocsátjuk. Az eluátum bepárlásakor sárga olajat kapunk, amelyet hexánból kristályosítunk. Ekkor 57 g mennyiségben 80—82 °C olvadáspontú kristályok alakjában 3-(4-klór-benzoil)-2-metil-propionitrilt kapunk. Az utóbbi vegyületet tömény sósavoldattal vjsszafolyató hűtő alatt forralva a 125—129 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület állítható elő. l-[3-Acetiltio-3-(l-naftoil)-2-meti!-propionil]-L-prolin 133,2 g p-toluol-szulfonsav és 130,7 g morfolin 500 ml tetrahidrofuránnal készült keverékéhez 98 g 1-naftaldehidet adunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk. Lehűtése után a reakcióelegyhez 48,8 g kálium-cianid 100 ml vízzel készült oldatát adjuk, majd visszafolyató hűtő alatt 18 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist pedig diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist és az extraktumot összeöntjük, telített nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal mossuk és víztartalmú magnézium-szilikátból álló oszlopon átbocsátjuk. Az eluátumot bepároljuk, majd hexánnal hígítjuk és szűrjük. így 123 g mennyiségben 88—89 °C olvadáspontú kristályok alakjában a-(l-naftil)-4-morfolino-acetonitrilt kapunk. Az utóbbi vegyületből 120 g 500 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 35 ml 30%-os etanolos kálium-hidroxid-oldatot és 43,6 ml metakril-nitrilt adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük és bepároljuk. A maradékhoz 600 ml 6 n sósavoldatot adunk, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk. A keveréket ezután diklór-metánnal extraháljuk, majd a szerves extraktumot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A vizes fázist sósavval megsavanyítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradék hexánnal végzett eldörzsölésekor 19,2 g mennyiségben 111— 114 °C olvadáspontú kristályok alakjában 3-(l-naftoil)-2-metil-propionsav különíthető el. Az utóbbi vegyületből 12 g 100 ml dioxánnal készült oldatához 5,7 g N-hidroxi-szukcinimidet, majd 15 perc leforgása alatt 10,2 g N,N-diciklohexil-karbodiimid 100 ml dioxánnal készült oldatát adjuk. Az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, majd szűrjük és a szűrőlepényt dioxánnal mossuk. A szűrletet ezután bepároljuk, a maradékhoz hexánt adunk és szűrést végzünk. Az ekkor elkülönített csapadékot diklór-meíán és hexán elegyéből átkristályosítva 170 °C olvadáspontú fehér kristály alakjában 3-(l-naftoil)-2-metil-propionsav-hidroxiszukcinimidoésztert kapunk. Az utóbbi vegyületből 3,4 g-ot 40 ml etanollal szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenziót hozzáadjuk 2,3 g L-prolin és 1,68 g nátrium-karbonát 40 ml vízzel készült oldatához. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten egy héten át keverjük, majd térfogatának felére betöményítjük, lehűtjük és tömény sósavoldattal megsavanyítjuk. Ezután diklór-metánnal extrahálást végzünk, majd az extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, l-[3-(l-naftoil)-2-metil-propionil]-L-prolint kapva. Az utóbbi vegyületet az A és a B diasztereoizomerekre szeparáljuk, majd ezek mindegyikét elemi brómmal reagáltatjuk a 20. példa a) részében ismertetett módon, üveges csapadékként az A és a B izomerek formájában l-[3-bróm-3-(l-naftoil)-2-metil-propion l]-L-prolint kapva. Ha ezeket az izomereket ezután a 18. példa 34. példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
