180646. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-acil-citozin-arabinozidokat tartalmazó rákellenes készítmények vízoldhatóvá tételére

17

180646

18

jük, és ezután liofilizáljuk. Az eljárással a 6. táblázatban megadott készítményeket (számozás megfelel az

5. táblázatban megadottal) mint fehér amorf port, a

6. táblázatban közölt kitermeléssel kapjuk.

A kapott mindegyik készítmény, és önmagában az N4-acil-citozin-arabinozid rákellenes aktivitását (T/C%) 0,5%-os metil-cellulóz vizes oldatában intravénás injekcióval (100 mg/kg kétszer) és toxicitását (LD50 mg/kg az 1. példában megadott módon meghatározzuk. Az eredményeket a 7. táblázat mutatja.

5. táblázat

Szám

N'-acil-citozin-arabinozid

77.

N4-nonadekanoil-citozin-arabinozid

78.

N4-arahidoil-citozin-arabinozid

79.

N4-heneikozanoil-citozin-arabinozid

80.

N4-trikozanoil-citozin-arabinozid

81.

N4-lignoceroil-citozin-arabinozid

82.

N4-(5-metil-nonadekanoil)-citozin-arabinozid

6. táblázat

Szám

Készítmény

Kitermelés,

%

77.

N4-nonadekanoil CA : HCO—60 : Glu

(1:7:5)

97

78.

N4-arachidoil CA : HCO—60 : Glu

G : 7 : 5)

97

79.

N4-heneikozanoil CA : HCO—60 : Glu

(1:7:5)

97

80.

N4-trikozanoil CA : HCO—60 : Glu

G : 7 : 5)

97

81.

N4-lignoceroil CA : HCO—60 : Glu

(1 : 7 : 5)

97

82.

N4-(5-metil-nonadekanoil) CA :

: HCO—60 : Glu (1 : 7 : 5)

97

CA=citozin-arabinozid

HCO—60 és Glu=azonosak az 1. példában meghatározott anyagokkal.

7. táblázat

Készítmény száma

T/C

%

LDso>

mg/kg

77.

350

400

78.

350

400

79.

350

400

80.

350

400

81.

350

400

82.

350

400

N4-nonadekanoil-citozin-arabinozid

150

400

N4-arachidoil-citozin-arabinozid

150

400

N4-heneikozanoil-citozin-arabinozid

150

400

N4-lignoceroil-citozin-arabinozid

120

400

N4-(5-metil-nonadekanoil)-citozin--arabinozid

150

400

A 8. táblázatban megadott N4-acil-citozin-arabinozid mindegyikéből 1 g-ot és a 9. táblázatban megadott mennyiségű adalékanyagot 200 g etanolhoz adjuk. Az elegyet 60 °C hőmérsékleten és 1 atm nyomáson 20 percig melegítjük, majd az etanolt 40 °C hőmérsékleten és 0,1 atm nyomáson 4 óra hosszat melegítve lepároljuk.

A maradékot és a 10. táblázatban megadott mennyiségű kiegészítő adalékanyagot 1 kg vízhez adjuk. Az elegyet 95 °C hőmérsékleten és 1 atm nyomáson 20 percig keverjük, majd jeges vízzel lehűtjük és ezután liofilizáljuk. Az eljárással all. táblázatban megadott készítményeket (számozás megfelel a 8—10. táblázatokban megadottal) mint fehér amorf port, a táblázatban közölt kitermeléssel kapjuk.

A készítmények rákellenes aktivitását (T/C%) és az LD50 perorális toxicitását (mg/kg) az 1. példában megadott módon határoztuk meg azzal a különbséggel, hogy az L—1210 leukémiával oltott egereknek a készítmények vizes oldatát 400 mg N4-acil-citozin-arabinozid per kg/egér testsúly mennyiségben, és önmagában azonos mennyiségű N4-acil-citozin-arabinozidot 0,5%-os metil-cellulóz vizes oldatában orálisan háromszor (a 3., az 5. és a 7. napon) adagoltuk. Az eredményeket a

12. táblázat mutatja.

3. példa

8. táblázat

Szám

N 4-a c ü-ci tozi n-arabin ozid

83.

N4-sztearoil-citozin-arabinozid

84.

N4-sztearoil-citozin-arabinozid

85.

N4-sztearoil-citozin-arabinozid

86.

N4-sztearoil-citozin-arabinozid

87.

N4-mirisztoil-citozin-arabinozid

88.

N4-palmitoil-citozin-arabinozid

89.

N4-margaroil-citozin-arabinozid

90.

N4-(2-klór-sztearoil)-citozin-arabinozid

91.

N4-(18-hidroxi-sztearoil)-citozin-arabinozid

92.

N4-(2-merkapto-sztearoil)-citozin-arabinozid

93.

N4-margaroil-citozin-arabinozid

94.

N4-margaroil-citozin-arabinozid

95.

N4-margaroiI-citozin-arabinozid

96.

N4-valeroil-citozin-arabinozid

97.

N4-sztearoil-citozin-arabinozid

9. táblázat

Szám

Adalékanyag

Súly,

8

83.

HCO—60

5

84.

HCO—60

5

85.

HCO—60

5

86.

Nátrium-dezoxikolát

5

87.

HCO—60/nátrium-dezoxikolát (1:1)

4

88.

HCO—60/nátrium-dezoxikolát (1 : 1)

4

89.

HCO—60/nátrium-dezoxikolát (1:1)

4

90.

HCO—60/nátrium-dezoxikolát (1:1)

4

91.

HCO—60/nátrium-dezoxikolát (1:1)

4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9