180646. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-acil-citozin-arabinozidokat tartalmazó rákellenes készítmények vízoldhatóvá tételére

25

180646

26

Kontrollként az előbbi eljárást folytattuk le 100 ml hexán alkalmazásával, de ez az AS—22-t nem tudta oldani. Azt találtuk, hogy az AS—22 és a poli(oxi-etilén) (60) hidrogénezett ricinusolaj keverékhez hexán hozzáadásával kapott termékből csak a poli(oxi-etilén) hidrogénezett ricinusolaj oldódik vízben, míg az AS—22 vízben csaknem oldhatatlan marad.

15. táblázat

Oldószer

Menynyiség,

ml

Oldási

hőmérséklet,

°C

Bepárlási

hőmérséklet,

°C

AS—22 oldhatósága, g/100 ml

Metanol

200

75

50

2

Etanol

50

75

50

2

n-propanol

50

60

60

2

Izopropanol

50

60

60

2

Tetrahidrofurán

20

50

50

2

Tetrahidropirán

20

50

50

2

Dioxán

50

80

80

2

Aceton

200

50

50

2

Metil-etil-keton

200

50

50

2

Dimetil-acetamid

20

80

80

2

Dimetil-formamid

20

80

80

2

Dimetil-szulfoxid

20

80

80

2

Dimetil-acetamid

20

80

80

2

Etil-acetát

500

50

40

2

Butil-acetát

500

50

40

2

Dietil-éter

500

35

40

2

Metil-etil-éter

500

35

40

2

Piridin

50

40

40

2

Trietanol-amin

50

40

40

2

Ecetsav

50

40

50

2

n-hexán

1000

50

50

kevesebb mint 0,02

14. példa

1 g AS—22-höz és 4 g poli(oxi-etilén) (60) hidrogénezett ricinusolajhoz (Nikkol HCO—60) 50 ml acetont adunk és az elegyet 55 °C hőmérsékleten és 1 atm nyomáson 2 óra hosszat melegítjük. Az anyagok teljesen nem oldódnak. Az acetont ezután az elegyről 55 °C hőmérsékleten és 0,2 atm nyomáson 2 óra alatt bepároljuk, majd 100 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet 90 °C hőmérsékletre melegítjük és az oldatot ezután jeges vízfürdőn gyorsan lehűtjük. Az eljárással 1% AS—22-t és 4% HCO—60-at tartalmazó vizes oldatot kapunk.

15. példa

A 16. táblázatban megadott N4-aciI-citozin-arabinozid mindegyikéből 1 g-ot és 10 g poli(oxi-etilén) (60) hidrogénezett ricinusolajat (Nikkol HCO—60) 200 ml acetonban 55 °C hőmérsékleten és 1 atm nyomáson 10 percig oldunk, majd az acetont 55 °C hőmérsékleten és 0,2 atm nyomáson 2 óra alatt bepároljuk. A maradékot vákuum-exikkátorban 20 °C hőmérsékleten és 0,1 atm nyomáson 20 óra hosszat szárítjuk, így 99%-os kitermeléssel N4-acil-citozin-arabinozidokat tartalmazó vízoldható szilárd anyagokat kapunk.

Az N4-acil-citozin-arabinozidot és a poli(oxi-etilén) (60) keményített ricinusolajat 1 : 10 arányban tartalmazó vízoldható szilárd anyagok mindegyikéhez 100 ml vizet adunk és az elegyet forró vízfürdőn 90 °C hőmérsékleten keverjük. Az így készített vizes oldatokat jeges vízfürdővel gyorsan lehűtjük. A tiszta oldatokat 99%-os kitermeléssel kapjuk.

16. táblázat

Készítmény

száma

N4-acil-citozin--arabinozid

acil-csoportja

AS:

HCO—60 aránya a vízoldható szilárd anyagban

Az AS és HCO—60 aránya a vizes oldatban,

°/o

in.

Valeril

1: 10

0,1

1

112.

Lauroil

1 : 10

0,1

1

113.

Palmitoil

1 : 10

0,1

1

114.

Sztearoil

1 : 10

0,1

1

115.

Arahidoil

1:10

0,1

í

116.

Heneikozanoil

1: 10

0,1

1

117.

Erukoil

1 : 10

0,1

1

118.

Behenoil

1 : 10

0,1

1

119.

Lignoceroil

1 : 10

0,1

1

120.

Hexatriakontanoil

1 : 10

0,1

1

121.

2-Klór-sztearoil

1 : 10

0,1

1

122.

18-Hidroxi-sztearoil

1 : 10

0,1

1

123.

2-Merkapto-sztearoil

1 : 10

0,1

1

124.

5-Metil-nonadekanoil

1 : 10

0,1

1

125.

Benzoil

1 : 10

0,1

1

126.

Fenil-butiril

1 : 10

0,1

1

127.

p-Nitro-benzoil

1 : 10

0,1

1

* AS: N4-acil-citozin-arabinozid

16. példa

Az N4-acil-citozin-arabinozidot, adalékanyagot és kiegészítő adalékanyagot tartalmazó készítmény (háromkomponensű készítményként nevezzük) oldhatóságát (I) vízben, a kiegészítő adalékanyag, az N4-acil-citozin-arabinozidot és adalékanyagot tartalmazó készítmény (kétkomponensű készítményként nevezzük) oldhatóságát (II) vizes oldatban, és a kétkomponensű készítmény oldhatóságát (III) vízben, a következő körülmények között határozzuk meg.

A) Amikor a keverést szobahőmérsékleten 10 percig végezzük;

B) amikor a keverést 90 °C hőmérsékleten 10 percig végezzük, és az elegyet keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és

C) amikor a keverést 90 °C hőmérsékleten 10 percig végezzük, majd a kevert elegyet jeges vízzel gyorsan lehűtjük és ezután a hőmérsékletet ismét szobahőmérsékletig növeljük.

Részletes eljárás a következő: az 1. példa eljárása szerint kapott 1—76. számú háromkomponensű készítmények mindegyikéből 1 g N4- -behenoil-citozin-arabinozidnak (hatóanyagnak) megfelelő mennyiséget 100 ml vízhez adunk, és az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd mikropórusos szűrőn (pórusméret 0,45 nm) leszűrjük. A vizes oldatot 50 °C hőmérsékleten és 0,02 atm nyomáson 4 óra

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13