180646. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-acil-citozin-arabinozidokat tartalmazó rákellenes készítmények vízoldhatóvá tételére
23 180646 24 anyaghoz 100 ml 0,8%-os nátrium-klorid vizes oldatot adunk és az elegyet forró vízfürdőn 90 rC hőmérsékleten melegítjük, hogy oldat képződjön, majd jeges vízfürdőn gyorsan lehűtjük, így csaknem színtelen, tiszta 1%-os AS—22 vizes oldat képződik. A vizes oldatot mikropórusos szűrőn (pórusméret 0,45 nm) leszűrve 1%-os AS—22 injekciós oldatot kapunk. 7. példa 1 g AS—22-höz 2 g poli(oxi-etilén) (60) hidrogénezett ricinusolajat (Nikkol HCO—60) és 50 ml tetrahidrofuránt adunk és az elegyet 50 °C hőmérsékleten 10 percig melegítjük. A kapott oldathoz 0,8 g nátrium-kloridot adunk por formájában és ezután a tetrahidrofuránt 50 °C hőmérsékleten és 0,2 atm nyomáson 30 perc alatt lcdesztilláljuk. A maradékot exikkátorban 20 °C hőmérsékleten és 0,1 atm nyomáson 20 óra hosszat szárítjuk, így az AS—22.HCO—60.NaCl vízoldható tapadós fehér szilárd anyagát kapjuk. A fehér szilárd anyaghoz 100 ml vizet adunk és az elegyet forró vízfürdőn 90 °C hőmérsékleten melegítjük, hogy oldat képződjön, ezt jeges vízfürdőn gyorsan lehűtjük, így az AS—22 1%-os vizes oldata képződik. A vizes oldatot a 6. példában leírt mikropórusos szűrőn leszűrve 1%-os AS—22 vizes injekciós oldatot (1% AS—22-t, 2% HCO—60-t és 0,8% NaCl-t tartalmaz) kapunk. 8. példa 2 ml dimetil-acetamidot 1 g AS—22-höz és 4 g poli(oxi-etilén) (60) hidrogénezett ricinusolajhoz (Nikkol HCO—60) adunk és az elegyet 90 °C hőmérsékleten és 1 atm nyomáson 10 percig melegítjük, hogy oldat képződjön. Ha az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, akkor ebből fehér szilárd anyag képződik. A szilárd anyaghoz 100 ml vizet adunk és a szilárd anyag feloldására, az elegyet erős keverés közben 90 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat melegítjük. Az oldatot jeges vízfürdőbe merítve erős keverés közben lehűtjük. így 1%-os AS—22 vizes oldatot kapunk. 9. példa 2 ml dimetil-acetamidot 1 g AS—22-höz adunk és az elegyet 90 °C hőmérsékleten és 1 atm nyomáson 10 percig melegítjük. Az oldathoz 100 ml 4%-os poli(oxi-etilén) (60) hidrogénezett ricinusolaj (Nikkol HCO—60) vizes oldatot adunk. Az elegyet erős keverés közben 90 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat melegítjük. Az AS—22 egy része oldódik. Az elegyet jeges vízzel gyorsan lehűtjük, a nem oldódó AS—22 eltávolítására leszűrjük, így 1%-os AS—22 vizes oldat képződik. 10. példa 2% dimetil-acetamidot és 4% poli(oxi-etilén) (60) hidrogénezett ricinusolajat (Nikkol HCO—60) tartalmazó vizes oldatot 0,1 g AS—22-höz adunk és az elegyet 90 °C hőmérsékleten melegítjük. Az AS—22 egy része feloldódik. Az elegyet jeges vízzel gyorsan lehűtjük és a nem oldódó AS—22 eltávolítására leszűrjük, így 0,02%-os AS—22 vizes oldatot kapunk. 11. példa Az 5. példa szerint, 1 rész AS—22-ből és 2 rész poli(oxi-etilén) (60) hidrogénezett ricinusolajból készített 0,3 g, 1,5 g vagy 3,0 g vízoldható szilárd anyaghoz 100 ml vizet adunk. Az így kapott mindegyik elegyet 90 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat melegítjük, majd az oldatokat szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. Másrészről, 1 rész AS—22-ből és 2 rész poli(oxi-etilén) (60) hidrogénezett ricinusolajból készített 0,3 g, 1,5 g vagy 3,0 g vízoldható szilárd anyaghoz 100 ml vizet adunk és mindegyik keveréket 2 óra hosszat 90 CC hőmérsékleten melegítjük. Az oldatokat ezután jeges vízzel gyorsan lehűtjük. Azt találtuk, hogy gyors hűtéssel az AS—22-t tartalmazó 0,1 g, 0,5 g és 1,0 g anyagok vizes oldatainak mindegyike tiszta marad, de önmagától hagyott lehűléssel a 0,1 g és 0,5 g anyagot tartalmazó vizes oldatok tiszták maradnak, míg az 1,0 g anyagot tartalmazó vizes oldat nem transzparens, ami azt mutatja, hogy az AS—22 nem teljesen oldódik. A gyors hűtéssel kapott minták szobahőmérsékleten való egy heti tárolás után is transzparensek maradnak, míg az önmagától hagyott lehűléssel készített mintákban csupán 1 napi szobahőmérsékleten való tárolás után is fehér csapadék képződik. 12. példa 1 g AS—22-höz és 2 g poli(oxi-etilén) (60) hidrogénezett ricinusolajhoz (Nikkol HCO—60) 40 ml etanolt adunk és az elegyet 60 °C hőmérsékletre melegítjük. Az oldatról az etanolt 60 °C hőmérsékleten és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot vákuumexikkátorban szárítva 3 g fehér vízoldható szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyaghoz 100 ml 0,8%-os nátrium-klorid vizes oldatot adunk, és az elegyet forró vízfürdőn 90 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat melegítjük. Az oldatot jeges vízfürdőn gyorsan lehűtjük és mikropórusos szűrőn (pórusméret 0,45 nm) a jelen levő mikroorganizmusok eltávolítása céljából, leszűrjük. így AS—22 injekciós oldatot kapunk, mely 1% AS—22-t, 2% HCO—60-at és 8% NaCl-ot tartalmaz. 13. példa A 15. táblázatban megadott mennyiségű, mindegyik szerves oldószert 1 g AS—22-höz és 2 g poli(oxi-etilén) (60) hidrogénezett ricinusolajhoz (Nikkol HCO—60) adjuk. Mindegyik elegyet a 15. táblázatban megadott hőmérsékleten és 1 atm nyomáson 10 percig melegítjük. A kapott oldatokról az oldószereket ezután a 15. táblázatban megadott hőmérsékleten és 0,2 atm nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot vákuum-exikkátorban 25 °C hőmérsékleten 20 óra hosszat szárítjuk. A kapott vizoldhatő szilárd anyagok oldásához szükséges víz mennyiségét meghatározzuk. Azt találtuk, hogy mindegyik szilárd anyag 50 ml vízben oldódik és különbség nem figyelhető meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
