180646. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-acil-citozin-arabinozidokat tartalmazó rákellenes készítmények vízoldhatóvá tételére
21 180646 22 LD5u értékeket (mg/kg) intraanális adagolással meghatároztuk. Az eredményeket a 13. táblázat mutatja. Az eredményekből látható, hogy úgy orális, mint intraanális adagolással az eredmény egyformán magas. 13. táblázat Készítmény száma T/C °/„ LD50, mg/kg 83. 300 1600 fölött 84. 380 1600 fölött 85. 380 1600 fölött 86. 350 1600 fölött 87. 350 1600 88. 280 1600 fölött 89. 280 1600 fölött 90. 280 1600 fölött 91. 280 1600 fölött 92. 280 1600 fölött 93. 250 1600 94. 250 1600 95. 350 1600 fölött 96. 140 1600 fölött 97. Összehasonlítás 300 1600 fölött St—CA 150 1600 fölött My—CA 150 1600 Pa-CA 150 1600 fölött Ma—CA 150 1600 fölött 2-CI—St—CA 150 1600 fölött 18-Hy—St—CA 150 1600 fölött 2-Me—St—CA 150 1600 fölött Va—CA 110 1 1600 fölött 5. példa 1 g N4-behenoil-citozin-arabinozidot (rövidítve AS—22) a 14. táblázatban megadott mennyiségű adalékanyagok mindegyikével 400 ml acetonban oldjuk. Az elegyet 55 °C hőmérsékleten és 1 atm nyomáson 10 percig melegítjük, majd az oldatról az acetont 55 °C hőmérsékleten és 0,2 atm nyomáson 2 óra alatt lepároljuk. A maradékot vákuum-exikátorban 20 °C hőmérsékleten és 0,1 atm nyomáson 20 óra hosszat szárítjuk, így az AS—22-t tartalmazó vízoldható készítményeket 95—99%-os kitermeléssel kapjuk. Mindegyik AS—22-t tartalmazó vízoldható szilárd anyag oldhatóságát a következő módon határozzuk meg. Amennyiben 100 ml 0,9%-os nátrium-klorid vizes oldatának 1 g AS—22-t tartalmazó vízoldható szilárd anyaghoz való hozzáadásával, az elegy vízfürdőn 90 °C hőmérsékleten történő keverésével, majd az elegy jeges vízfürdővel történő gyors lehűtésével tiszta oldatot kapunk, akkor a vízoldható szilárd anyag oldhatóságát több mint 1 g/100 ml értéknek határozzuk meg. Amenynyiben az előbbi körülmények között csapadék képződik, akkor az elegyhez további 100 ml 0,9%-os nátrium-klorid vizes oldatot adunk, és az előbbiek szeriiiti melegítési és gyors lehűtési eljárást megismételjük, hogy oldat képződjön. Ebben az esetben az oldhatóságot mint a 100 ml vízben oldott AS—22 mennyiségét számítjuk. Az eredményeket a 14. táblázat mutatja. 14. táblázat Szám Adalékanyag Súly, s AS—22 oldhatósága, g/100 ml 98. Poli(oxi-etilén) (40) hidrogé-1,8 0,5 nezett ricinusolaj 2 >i (HCO—40) 100 >i 99. Poli(oxi-etilén) (50) hidrogé-1,8 0,5 nezett ricinusolaj 2 >1 (HCO—50) 100 >1 100. Poli(oxi-etilén) (60) hidrogé-1,8 0,5 nezett ricinusolaj 2 >1 (HCO—60) 100 >1 101. Poli(oxi-etilén) (80) hidrogé-1,8 0,5 nezett ricinusolaj 2 >1 (HCO—80) 100 >1 102. Poli(oxi-etilén) (100) hidrogé-1,8 0,5 nezett ricinusolaj 2 >1 (HCO—100) 100 >1 103. Poli(oxi-etilén) (40) ricinus-1,8 0,5 olaj 2 >1 (CO—40TX) 100 >1 104. Poli(oxi-etilén) (60) ricinus-1,8 0,5 olaj 2 >1 (CO—60TX) 100 >1 105. Poli(oxi-etilén) (30) lanolin 1,8 0,5 (TW—30) 2 >1 100 >1 106. Poli(oxi-etilén) (40) sztearát 1,5 0,5 (MYS—40) 2 >1 100 >1 107. Poli(oxi-etilén) (45) sztearát 1,5 0,5 (MYS—45) 2 >1 100 >1 108. Poli(oxi-etilén) (55) sztearát 1,5 0,5 (MYS—55) 2 >1 100 >1 109. Nátrium-dezoxikolát 2 0,5 5 >1 100 >1 110. AS—22-t önmagában, adalékanyag nélkül szuszpendáljuk 0 0 Ebben a táblázatban a zárójelben levő rövidítések a Nikko Chemicals Co., Ltd. termékeinek (Nikkel márkanevek) szokásos számozásai. Várható, hogy a más vállalatok, mint a Nissan Chemical Co., Ltd. vagy az Atlas Company által gyártott hasonló készítmények azonos oldhatósági eredményeket adnak. 6. példa 1 g AS—22-höz 2 g poli(oxi-etilén) (60) hidrogénezett ricinusolajat (Nikkol HCO—60), a Nikko Chemicals Co., Ltd. gyógyszerekhez alkalmazott terméke, 0,1 g poli(oxi-etilén) (40) sztearátot (Nikkol MYS—40) és 50 ml etanolt adunk. Az elegyet 75 °C hőmérsékleten 5 percig melegítjük. Az etanolt 55 °C hőmérsékleten és 0,2 atm nyomáson 30 perc alatt bepárolva és a maradékot 20 °C hőmérsékleten és 0,1 atm nyomáson 4 óra hosszat szárítva 3,1 g vízoldható szilárd anyag képződik. Az így kapott AS—22-t tartalmazó vízoldható szilárd 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
