180628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dibenzo-imidazo-azepinek, oxazepinek és tiazepinek előállítására
3 180628 4 karbonil-diimidazollal reagáltatunk, és a kapott V általános képletű oxo-vegyiiletet — ebben a képletben Z oxigénatomot jelent — egy szervetlen savkloriddal halogénczziik. Azokat a II általános képletíí vegyiileteket, amelyek képletében Y alkiltioesoportot jelent, példáid úgy állítjuk elő, hogy egy IV általános képletű diamint széndiszulfiddal, tiofoszfénnel vagy N,N’tiokarbonil-diiniidazollal reagáltatunk, a kapott V általános képletű 3-tioxo-származékot — ebben a képletben Z kénatomot jelent — egy alkilhalogeniddel egy II általános képletű vegyiiletté — ebben a képletben Y alkiltioesoportot jelent —alkilezziik. Ha a II általános képletben Y alkoxi- vagy alkiltiocsoportot jelent, akkor alkilcsoportja előnyösen 1—8 szénatomos és szubsztituálva is lehet. A IV általános képletű diaminek az [A] reakcióvázlat szerint állíthatók elő. A VI általános képletű vegyiiletek a szakirodalomból ismertek [például Helv. Chitn. Acta 49/IÏ. 1433. oldal (1966) vagy Helv. Chim. Acta 50/Ï. 245. oldal (1967)] vagy ismert módon előállíthatok. Egy VI általános képlet ű vegyiiletet és egy alkálieianid, példáid nátriumeiar.id reakcióját előnyösen dimetilszulfoxidban szobahőmérsékleten, legfeljebb 60 °C-on végezzük. A VI] általános képletű cianovegyületeket előnyösen Jitiumaluminiumhidriddcl (LíA1H4) vagy alumíniumhidriddel (A1H3) redukáljuk tetrahidrofuránban, illetve dietiléterben. b) Egy TV általános képletű diamint a [B] reakcióvázlat szerint egy halogéncianiddal, például brómciánnal reagáltatunk. A kapott I, illetve la általános képletű vegyidet ben R5 és Rg hidrogénatomot jelent. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten, etanol és tetrahidrofurán elegyében végezzük, de végezhetjük más oldószerben is, például alkoholban, kloroformban vagy egy szénhidrogénben, így tokióiban, xilolban stb., adott esetben egy bázis adalék (például káliumkarbonát) jelenlétében. A reakcióhőmérsékletet a reakcióelcgy forráspontjáig széles t art ományban változtat hat juk. A IV általános képletű vegyidet és például a brómeián reakciójánál közbenső termékként egy IVa általános képletű vegyiiletet kapunk; ez a gyűrűzárási reakció tulajdonképpeni kiindulási anyaga. Ezt a vegyiiletet nem szükséges elkülöníteni, mivel a reakció a kívánt végtermék kialakulásáig simán lejátszódik. c) Egy VIII általános képletű vegyiiletet eiklizálunk. Ebben a képletben It,—R6 jelentése a fentiekkel megegyező, és Q oxigén- vagy kénatomot vagy =NR- általános képletű csoportot — ebbei: a képletben lí; hidrogénatomot vagy adott esetber szubsztituált I—8 szénatomos alkilcsoportot, például inetil-, etil-, propil- vagy benzilcsoportot helyettesít ■*-. jelent. Azokat a VIII általános képletű rmgyiileteket, amelyek képletében Q oxigén- vagy kénatomot, ll5 alkil- vagy alkenílesöpörtot és Re hidrogénatomot jelent, úgy állítjuk elő, hogy egy IV általános képletű diamint alkil- vagy alkenil-izocianáttal, illetve alkil- vagy alkenil-izotiocianáttal reagáltatunk. A találmány szerinti I vagy la általános képletű vegyiiletek előállításához a gyűrűzárást savhalogenidekkel, például foszforil-trikloriddal való rcagáltatással, adott esetben ismert oldószerben, például toluolban végezzük. Egy másik eljárásváltozatnál a VIII általános képletű tiokarbamid-származék *— ebben a képletben Q kénatomot jelent — kénatomját alkilezziik egy IX általános képletű alkiltio-vegyidet —ebben a képletben R 1—8 szénatomos, adott esetben szubsztituált alkilcsoportot jelent — előállításához, ezután a IX általános képletű alkiltio-vegyiiletből ismert módon oldószerben, például alkoholokban, toluolban, vagy olvadékként való melegítéssel gyűrűzárással állítjuk elő az I, illetve la általános képletű vegyiiletet. Azok a VIII általános képletű vegyiiletek, amelyek képletében Q = NR- általános képletű csoportot jelent, például úgy állíthatók elő, hogy egy IV általános képletű diamint egy szubsztituált vagy szubsztituálatlan S-alkil-izotiokarbamiddal reagáltatunk. Az I, illetve la általános képletű vegyiiletek előállításához a gyűrűzárást előnyösen olvadékban végezzük. cl) Egy IV általános képletű diamint egy X általános képletű N,X-diszubsztituált diklórmetiléniminium-sóval a [C] reakcióegyenlet szerint reagáltatunk. így olyan I általános képletű vegyiiletet kapunk, melynek képletében R5 és R6 jelentése a fentiekkel megegyező, de más, mint hidrogénatom. A reakciót előnyösen iners oldószerben, például kloroformban, egy bázis adalék, például trietilamin jelenlétében végezzük. A fenti eljárások szerint előállított reakciótermékeket ismert laboratóriumi módszerekkel elkülönítjük. Adott esetben a kapott nyers termékek különleges módszerekkel, például oszlopkromatográfiásan tisztíthatok, mielőtt bázis vagy alkalmas só formájában kikristályosítjuk. Kívánt esetben a találmány szerint előállított racemátok ismert módszerrel enantiomerré alakíthatók át. Primer sókból kívánt esetben szabad bázisok, primer szabad bázisokból kívánt esetben savaddíciós sók állíthatók elő ismert módszerekkel. A savaddíciós sók előállításához különösen olyan savak alkalmasak, amelyek gyógyászati célokra alkalmas sók képzésére megfelelőek. Alkalmas savak például a hidrogénhalogenidek, az alifás, aliciklusos aromás vagy heterociklusos karbonsavak vagy a szulfonsavak, így az ecetsav, borkősav, malonsav, citromsav, fumársav, szalicilsav, ambonsav, uretánszulfonsav, toluolszulfonsav; továbbá a kénsav és a foszforsav. A találmány szerinti új vegyiiletek gyógyászati célokra alkalmasak vagy gyógyászati célokra alkalmas vegyiiletek előállításához közbenső termékek. Viszonylag csekély toxieitás mellett tartósan antiallergiás, hisztamin-hatást gátló és antiszerotonikus hatásúak, továbbá gátolják a vértestceskék aggregációját. A találmány szerinti új vegyiiletek például alkalmazhatók hisztamin vagy szerotonin felszabadulása okozta reakciók, így hörgőasztma, allergiás hörghurut, allergiás orriireggyulladás, allergiás kötőhártya-gyulladás, valamint allergiás túlérzékenységi tünetek kezelésére. Gyógyszerként 5 10 15 20 25 30 35 40 55 50 55 60 65 2
