180628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dibenzo-imidazo-azepinek, oxazepinek és tiazepinek előállítására
5 18062S 6 * » való alkalmazásuknál különösen jelentős, hogy a vegyiiletek nagyon hatásosak perorális kezelésnél. A találmány szerinti vegyület perorális hatása lényeges előnyt jelent a hörgőasztma és allergiás hörghurut kezelésére gyakran alkalmazott, a keres- 5 kedelmi forgalomban kapható, ismert kromoglicinsav dinátrium-sójával szemben. A találmány szerinti hatóanyagot ismert módon segéd- és hordozóanyagokkal a szokásos galenikus készítményekké dolgozhatjuk fel, például perorális 10 alkalmazáshoz kapszulákká, tablettákká, drazsévá, oldatokká és szuszpenziókká; a pulmonális adagoláshoz aeroszolos készít menyekké ; a parenterális alkalmazáshoz izotonikus vizes oldatokká és a lokális kezeléshez krémekké, kenőcsökké, rázófolyadé- 15 kokká, emulziókká vagy permetekké. A perorális alkalmazásnál a napi adag felnőtteknek 0,2—40, előnyösen körülbelül 0,5—10 mg. Inhalálásnál az egyszeri adag 0,05—20 mg, előnymsen 0,2—5 mg; ehhez a szokásos készítményeket alkalmazzuk, 20 elsősorban adagolható aeroszolos készítményeket és a por inhalálásához kapszulákat . Az egyszeri adagok adott esetben naponta többször adhatók. A találmány szerinti vegyület hatásosságának meghatározására farmakológiai vizsgálatokat vé- 25 geztünk. a) Allergiás patkányokon végeztünk kísérleteket, miután az állatokat IgE-antitestekkel és ezt követő antigén-provokációval passzívan szenzibilizáltuk. így passzív bőrtúlérzékeny7séget [Goose és társai 30 (1969) : Immunology 16, 749] (PCA) és passzív tüdőtúlérzékenységet [Farmer és társai (1975): Br. J. Pharmac. 55, 57] (PLA, kísérleti asztma) idéztünk elő. b) A találmány szerinti vegyiiletek perorális anafi- 35 laktikus hatását olyan kutyákon végzett kísérletekkel igazoltuk, amelyek bőrükön túlérzékenyek a bélgiliszta antigénnel szemben [Boots és társai (1970) : J. Láb. din. Med. 76, 181], c) Antihisztamin és antiszerotonikus hatás : 40 A találmány Szerinti vegyületeket perorálisan és intravénásán alkalmazva patkányoknál, kutyáknál és majmoknál gátolták a hisztamin intrakutan injekcióval előidézett hisztamin-csalánkiütést. A mennyiségi kiértékelést Evans-kék festékanyagnak 45 a bőrbe való befecskendezésével, a csalánkiütés mérésével végeztük. A találmány szerinti vegyület antiszerotonin hatását a patkányok mancsán előidézett szerotonin-ödémával szembeni aktivitással mutattuk ki 50 [Doepener és társai (1958): Int. Arch. Allergy, 12, 89], Példaként a következő táblázatban a találmány Vegyület PCA ED50 PLA ED50 LD50 55 mg/kg mg/kg mg/kg patkány patkány egér p.o. i.v. p.o. 1. példa 6 0,052 325 60 1. példa (a) 0,96 — — 1. példa (c) 1,1 — 340 1. példa (d) 2,5 — — 1. példa (i) 3,8 — — 1. példa (1) 5,4 — — 65 szerinti vegyiiletek hatását szemléltető adatokat foglaltuk össze. Az alábbiakban példaként a találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítményeket ismertetünk: Tabletták Összetétel : I általános képletű hatóanyag 0,005 g sztearinsav 0,001 g szőlőcukor 0,194 g Aeroszolos inhalálószer Összetétel : I. általános képletű hatóanyag 1,00 rész szójalecitin 0,20 rész hajtógáz-keverékkel (Frigen 11, 12 és 114) kiegészítve 100,00 részre. A készítményt előnyösen adagolószelepes aeroszolos palackba töltjük, és az egyszeri adagot úgy állítjuk be, hogy ez az adag 0,5 mg hatóanyagot tartalmazzon. A megadott tartomány más adagjaihoz célszerűen több vagy kevesebb hatóanyagot tartalmazó készítményeket alkalmazunk. Kapszulás inhalálószer Egy I általános képletű mikroeloszlású hatóanyagot (a részecskék mérete túlnyomórészt 2 és 6 am között van) adott esetben mikroeloszlású hordozóanyagok, például tejcukor, hozzáadásával kemény zselatin kapszulákba töltjük. Az inhaláláshoz a porinhalációs kezelésnél használatos készülékek alkalmasak. Egy kapszula például 0,2—20 mg hatóanyagot és 0—40 mg tejcukrot tartalmaz. Kenőcs Összetétel : találmány szerinti hatóanyag füstölgő sósav nátriumpiroszulfit egyenlő rész cetilalkohol és sztearilalkohol elegye 20,000 fehér vazelin 5,000 mesterséges bergamottolaj 0,075 desztillált vízzel feltöltve 100,000 g-ra. Az alkotórészeket a szokásos módon dolgozzuk fel kenőccsé. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. g/100 g kenőcs 2,000 0,011 0,050 1. példa 3-Amino-9,13b-dihidro-lH-dibenz[c, f]imidazo[l,5- -a ]azepin-hidrobromid 6,72 g (0,03 mól) 6-aminometil-6,ll-dihidro-5H-dibenz[b,e]azepint feloldunk 60 ml etanolban, az oldathoz keverés közben 3,18 g (0,03 mól) brómcián 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegvet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml étert adunk hozzá, é3 a kivált kristályos anyagot leszívatjuk. Kitermelés: 7,8 g (78,9%); olvadáspontja: 284—286 °C (CHgOH/etilacetát). A hidrobromidból vizes nátriumhidroxid-oldattal felszabadított bázis olvadáspontja: 205—208 °C (acetonitrilből). A hidroklorid-só előállításához a bázis metanolos 3
