180620. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 23-indol-dion-származékok előállítására
5 180620 6 Megjegyezzük, hogy a fenti dózistartomány csak tájékoztató jellegű és ettől számos tényezőtől (például az adott hatóanyag vagy sója aktivitása, az adagolás módja, a beteg szükséglete stb.) felfelé vagy lefelé egyaránt eltérhetünk, a kezelő orvos mindenkori előírásainak megfelelően. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 5 g l-metil-7-hidroxi-2,3-indol-dion és 5,5 g Amberlyst A—26 gyanta 50 ml epiklórhidrinnel képezett szuszpenzióját keverés közben 6 órán át 60 °C-on melegítjük. A gyantát leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó sötétvörös olajat kovasavgélen kromatograf áljuk, és kloroformmal eluáljuk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 3,82 g vörös olajat kapunk, mely hexánból lassan kristályosodik. A kapott terméket további tisztítás nélkül 100 ml etanolban szuszpendáljuk, és 16 ml tercier butilaminnal elegyítjük. A reakcióelegyet 2 napon át 20 DC-on keverjük, majd bepároljuk és a maradékot etanolos sósavval kezeljük. Etanolos kristályosítás után 1,25 g 7-(3-tercier butilamino-2-hidroxi-propoxi)-l-metil-2,3-indol-dion-hidrokloridot kapunk 245—247 C°-on olvadó narancsszínű kristályok alakjában. A fenti eljárással analóg módon az alábbi hidrokloridokat állítjuk elő: 7-(3-tercier butilamino-2-hidroxi-propoxi)-l,4- -dimeti-2,3-indol-dion-hidroklorid, op.: 258— 261 C°. 7-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-l,4-dimetil-2,3-indol-dion-hidroklorid, op. : 227—228 C°. A kiindulási anyagiként felhasznált l-metil-7- -hidroxi-2,3-indol-diont a következőképpen állíthatjuk elő. a) 25,3 ml (0,22 mól) 0-anizidin és 300 ml piridin oldatát 0,5 órán át 30 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten 47 ml (0,33 mól) trifluoreoetsavanhidriddel kezeljük. Azelegyet 3 órán át 20 C°-on állni hagyj ük, maj d 2 liter vízbe öntjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, és vízből átkristályosítjuk. 29,5 g N-trifluoraoetil-O-anizidint kapunk rózsaszínű 42—43 C°-on olvadó szilárd anyag alakjában. b) 55,25 g (0,25 mól) N-itrifluoracetil-O-anízidint 200 ml aoetonban 62 ml (1,0 mól) metil-jodid és 65 g (1,0 mól) kálium-hidroxid hozzáadása után 0,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot vízzel elegyítjük, és a képződő elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása .mellett forraljuk a hidrolízis teljessé tétele céljából. A bázist éterrel kirázzuk és vízzel mossuk. 34,2 g N-metil-O-anizidint kapunk, mely állás közben kristályosodik. Op. : 28—30 C°. c) 38 ml (0,42 mól) oxalil-klorid és 400 ml benzol oldatát 50 C°-on 52 g (0,38 mól) N-metil-0-anizidin és 600 ml vízmentes benzol oldatával cseppenként elegyítjük. Az adagolás befejezése után az oldatot 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szászárazra pároljuk. A maradékot 300 ml nitrobenzolban felvesszük és nitrogén-atmoszférában 7 órán 160 C°-on melegítjük. A vörös oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot etanolból kristályosítjuk. 29,01 g lnmetil-7-metoxi-2,3-indol-diont kapunk, op.: 173—176 C°. d) 17 g l-metil-7-metoxi-2,3-indol-dion és 340 ml metilén-klorid oldatához —70 C°-on 35,5 ml bór-tribromid és 255 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán át 0 C°-on, és utána 2 órán keresztül 20 °C-on keverjük. A bór-tribromid fölöslegét —70 C°-on metanollal megbontjuk. Az elegyet szárazra pároljuk. A szilárd maradékot 170 ml vízzel kezeljük, szűrjük, vízzel mossuk. 14,86 g l-metil-7-hidroxi-2,3-indol-diont kapunk, op.: 154—166 C°. A kapott terméket további tisztítás nélkül közvetlenül továbbalakítjuk. 2. példa 2,53 g l-benzil-4-metil-7-hidroxi-2,3-indoldion, 25 ml epiklórhidrin és 2,53 g Amberlyst A—26 gyanta elegyét 2 napon át 20 C°-on keverjük. A gyanta eltávolítása után az elegyet szárazra pároljuk. 17,62 g ily módon kapott vörös szilárd maradék és 88,8 tercier butilamin 200 ml metanollal képezett elegyét 4,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vízzel elegyítjük, és a metanolt ledesztilláljuk. A terméket metilén-kloriddal extraháljuk, kovasavgélen kromatografáljuk és metanol-ikloroform (20°/o) eleggyel eluáljuk. A oélrvegyületet tartalmazó frakcióikat egyesítjük. A terméket izopropanolban oxálsavas sóvá alakítjuk; 5,8 g bázist 1,42 g oxálsawal reagáltatunk. Izopropanol és dietiléter elegyéből történő átkristályosítás után 5,28 g l-benzil-7-(3-tercier butilamino-2-hidroxi-propoxi)-4-metil-2,3-indol-dion-oxálsavas sót kapunk. Op.: 220 C° felett. A kapott sót metilén-kloridos közegben nátrium-hidroxiddal reagálhatjuk és a terméket ci'klohexánból kristályosítjuk. 29 g, 125—128 C°-on olvadó szabad bázist kapunk. A kiindulási anyagként felhasznált l-benzil-4- -metil-7-hidroxi-2,3-indol-diont például a következőképpen állíthatjuk elő: a) 10 g (0,073 mól) 2-metoxi-5-metil-anilin és 16,3 ml (0,16 mól) benzaldehid 80 ml metanollal képezett elegyét 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot lehűtjük, keverés közben 2 g nátrium-bór-hidriddel elegyítjük, és 8 órán át állni hagyjuk. Ezután vízzel elegyítjük, a metanolt eltávolítjuk, a terméket etil-acetátban felvesszük, és 2 n sósavval és vízzel mossuk. Az etilacetát eltávolítása és a maradék izopropanolos kristályosítása után 6,48 g N-benzil-2unetoxi-5-metihanilint kapunk, op.: 30—57,5 C°. b) 25,15 g (0,198 mól) oxalil-klorid és 250 ml benzol oldatát keverés közben 60 C°-on 1 óra alatt 41,13 g (0,18 mól) N-benzil-2-metoxi-5-metil-anilinnel elegyítjük. A realkcióelegyet 3 órán 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
