180596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidin származékok előállítására
17 180 596 18 dinont 123-125 °C-on olvadó l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil) -2-pirrolidinonná alakítunk. 14. példa a) 10,7 g (R, S)-4-amino-3-hidroxi-vajsavat és 7,2 g-nátrium-hidroxidot 90 ml ionmentes vízben oldunk. Keverés közben 26 °C-on 2 perc alatt 5,1 g p-metoxi-benzoil-kloridot adunk hozzá, miközben a hőmérséklet 31 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 1 órán át erőteljesen keverjük, majd 5—10 °C-os belső hőmérsékhten tömény sósavval megsavanyítjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, és ionmentes vízzel enyhén savas kémhatásig (pH mintegy 4) mossuk. A kapott (R, S)-4-(p-metoxi-benzoil-amino)-3-hidroxi-vajsav 119—121 °C-on olvad. A szűrlet bepárlása után további fenti termék izolálható, op. : mint fent. Kitermelés: kb. 53%. b) 2,0 g (R, S)-4-(p-metoxi-benzoil-amino)-3- -hidroxi-vaj savat 30 ml xilolban 12 ml hexametildiszilazánnal és 0,10 ml trimetil-klór-szilánnal kévéi és közben 52 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékhoz toluolt adunk és bepároljuk; e bepárlási műveletet négyszer végezzük el. A (R, S)-l-(p-metoxi-benzoil)-5-oxo-3-(trimetil-szililoxi)-pirrolidint tartalmazó maradékot 20 ml eiilacetáttal és 15 ml 0,4 n sósavval 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szerves fázist vízzel mossuk. A vizes fázist etilacetáttal utánextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. A metilénklorid és etilacetát 1:1 arányú elegyével eluált nyers (R, S)-l-(p-metoxi-benzoil)-4-hidroxi-2-pirrolidinont szobahőmérsékleten dietiléterben keverjük. A kapott termék 117—119 °C-on olvad. Kitermelés: 44%. lő. példa Alábbi összetételű, hatóanyagként l-(p-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinont tartalmazó tablettákat készítünk: Komponens Mennyiség, tablettánként Hatóanyag (finomra őrölt) 25 mg Tejcukor (porított) 180 mg Kukoricakeményítő (fehér) 275 mg Polivinilpirrolidon 15 mg Magnézium-sztearát 5 mg Összsúly: 500 mg A finomra őrölt hatóanyagot, a porított tejcukrot és a fehér kukoricakeményítő egy részét összekeverjük. A keveréket szitáljuk, polivinilpirrolidon vizes oldatával megnedvesítjük, összegyúrjuk, nedvesen granuláljuk és szárítjuk. A granulátumot, a maradék kukoricakeményítőt és a magnézium-sztearátot szitáljuk és összekeverjük. A keverékből megfelelő alakú és nagyságú tablettákat préselünk. 16. példa Alábbi összetételű, hatóanyagként l-(p-metoxi■benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinont tartalmazó tablettákat készítünk : Komponens Mennyiség, tablettánként Hatóanyag (finomra őrölt) 20 mg Kukoricakeményítő (fehéi) 220 mg Tejcukor 70 mg Mikrokristályos cellulóz 40 mg Polivinilpirrolidon 20 mg Nátrium-karboximetilcellulóz 23 mg Magnézium-sztearát 2 mg Összsúly: 395 mg A finomra őrölt hatóanyagot, a fehér kukoricakeményítő egy íészét, a tejcukor!., a mikrokristályos cellulózt és a polivimlpirrolidont összekeverjük. A keveréket szitáljuk, és a maradék kukoiieakeményítő vízzel képezett szuszpenziójával granulákká dolgozzuk el, melyeket szárítunk és szitálunk. Ezután hozzáadjuk a nátrium-karboximetilcellulózt és a magnézium-sztearátot és a keverékből megfelelő nagyságú kereszt-törő-rovátkás tablettákat préselünk. 17. példa Alábbi összetételű, hatóanyagként l-(p-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidincnt let tákat készítünk : tartalmazó tab-Komponens Mennyiség, tablettánként Hatóanyag (finomraőrölt) 125 mg Kukoricakeményítő (fehér) 560 mg Tejcukor 135 mg Mikrokristályos cellulóz 70 mg Polivinilpirrolidon 35 mg Kátrium-karboximetil-cellulóz 40 mg Magnézium-sztearát 5 mg Összsúly : 1000 mg A finomra őrölt hatóanyagot, a fehér kukoricakeményítő egy részét, a tejcukrot, a mikrokristályos cellulózt és a polivinilpiirolidont összekeverjük. A keveréket szitáljuk, a maradék fehér kukoricakeményítő és víz szuszpenziójával granuláljuk, a granulákat szárítjuk és szitáljuk. Ezután hozzáadjuk a nátrium-karboximetil-cellulczt és a magnézium-sztearátot, összekeverjük és megfelelő nagyságú kereszttörő-rovátkás tablettákká préseljük. 18. példa Alábbi összetételű, hatóanyagként l-(p-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-piirolidinont tartalmazó kettősampullákat készítünk: Hatóanyag-oldat Hatóanyag 25 mg Polietilénglikol ad 5 ml Higítószer Injekciós célokra alkalmas víz 5 ml Az injekció beadása előtt a higítószert a hatóanyagampulla tartalmához adjuk. 10 ml, befecskendezésre alkalmas, 25 mg hatóanyagot tartalmazó oldatot kapunk. 19. példa Hatóanyagként l-(p-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-l-piirelidinont tartalmazó, alábbi összetételű kettőampullákat készítünk: 5 10 15 2) 2) 31 35 40 45 50 55 EO 65 9
