180596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidin származékok előállítására
15 180 506 16 °C-os olajfürdőn 45 percen át melegítjük; a reakció vége felé a képződő trimetil-klór-szilánt vákuumban eltávolítjuk. Az olajos maradékot kovasavgélen (szemcsenagyság 0,2—0,5 mm) leszűrjük. A metilén-kloriddal eluált (R, S)-l-(p-metoxi-benzoil)-2-oxo-3-pirroliclinil-acetát forráspontja 185—190 °C/0,01 Hgmrn. Kitermelés: kb. 60%. c) A 8. példa b) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon (R, S)-l-(p-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinont állítunk elő. 10. példa a) 6,0 g (R)-4-amino-2-hidroxi-vajsav és 150 ml ionmentes víz oldatához erős keverés közben 17,2 g p-metoxi-benzoil-kloridot adunk. Ezután a pH-t 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 10,5-re állítjuk be, és 70 percen át szobahőmérsékleten továbbkevefjtik. Az átlátszó oldathoz jeget adunk, majd 25%-os sósavval pH 1,4 értékre savanyítjuk. A kiváló szilárd anyagot leszűrjük és vízzel mossuk. A szűrlet pH-ját nátrium-hidroxid-oldattal 5,5-re állítjuk be, majd vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban bepároljuk. Az átlátszó színtelen oldatot 25%-os sósavval pH 1,4 értékre savanyítjuk és előbb éterrel, majd etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázis pH-ját 5,5-re állítjuk be, bepároljuk, 25%-os sósavval megsavanyitjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktumok bepáilási maradékát etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott (R)-4-(p-metoxi-benzoil-amino)-2-hidroxi-vajsav 105—106 °C-on olvad; [a]““ = —12,4°, [ajÿ,0, == —60,5° (c = 1,0 víz). Az anyalúgból további mennyiségű, 103—104,5 °C-on olvadó (R)-4-(p-metoxi-benzoil-amino)-2-hidroxi-vajsavat izolálunk. Nyerskitermelés: 75,5%. b) Az 5. példa b) bekezdésében leírt módszerrel (R)-4-(p-metoxi-benzoil-amino)-2-hidroxi-vajsavból (R)-l-(p-metoxi-benzoil)-2-oxo-3-pirrolidinil-klóracetátot állítunk elő; [a]“ = + 116°; [a]524°6 = + 144°; [a]s29°t = +717° (c = 1, kloroform). Kitermelés: kb. 90%. c) 5,0 g (R)-l-(p-metoxi-benzoil)-2-oxo-3-pirrolidinil-klóracetátot az 5. példa c) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon piridinben tiokarbamiddal és etanollal kezelünk; a reakcióidő 45 perc. Az etilacetátos feldolgozás és az etilacetátos extraktumok bepárlása után kapott maradékot éterrel keverjük, az oldhatatlan anyagot leszűrjük és izopropiléterből átkristályosítjuk. A kapott (R)-l-(p-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinon 123—124 °C-on olvad; [a]2” = + 214°, [a]5% = + 264°, [a]36°5= +1212° (c = 1,0, kloroform). Kitermelés: 65-—70%. 11. példa 1,05 g (R)-4-(p-metoxi-benzoil-amino)-2-hidroxivajsav, 8,5 ml trifluor-ecetsavanhidrid és 0,2 g trifluorecetsav-nátriumsó elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot toluollal kétszer kirázzuk, és a toluolt vákuumban lehajtjuk. Az (R)-l-(p-metoxi-benzoil)-2-oxo-3-pirrolidinil-trifluoracetátot tartalmazó maradékot metanolban 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A metanol ledesztillálása után kapott maradékot 400 ml izopropiléterrel felforraljuk, dekantáljuk, 140 ml-re bepároljuk, és szobahőmérsékleten keverjük. A szilárd anyagot leszűrjük. A kapott (R)-l-(p-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirroliclinon 122,5—123 °C-on olvad; |a]"Û = +207°; [a]5% = +256°; [a]% = +1172° (c = 1,0, kloroform). A szűrletből és az izopropiléterben oldhatatlan anyag diklórmetánban oldható részeiből szobahőmérsékleten történő dietiléteres elkeveréssel további (R)-l-(p-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinont izolálunk. Op.: 121—122,5 °C; [a]2D° =+200,3°, [«U = +247,5°, [«y» = +1133,7° (c = 1,0, kloroform). Kitermelés: kb. 80%. 12. példa a) 18,1 g 4-amino-3-hidroxi-vajsavat 176 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatban oldunk. Ezután 2 perc alatt előbb 14,0 g 3-benziloxi-4-metoxi-benzoilkloridot, majd 30 ml tétrahidrofuránt adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át erőteljesen keverjük, majd jeget adunk hozzá, és tömény sósavval megsavanyítjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. A szűrőlepényt etilacetáttal felforraljuk, az oldhatatlan anyagot tetrahidrofurán és n-hexán 3,6:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. A kapott 4-[(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil) -amino ]-3-hidr oxi-vaj sav 158—150 °C-on olvad. Kitermelés: kb. 41%. b) 5,0 g 4-[(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-amino]-3-hidroxi-vajsavat 15 ml ecetsavanhidridben 20 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Az eeetsavanhidridet vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 20 g kovasavgélen (szemcsenagyság 0,2—0,5 mm) krómatografáljuk. A toluollal és diklórmetánnal eluált keveréket kovasavgélen (szemcsenagyság 0,063—0,2 mm) történő nagynyomású kromatográfiával választjuk szét. Az etilacetát és n-hexán 9:1 arányú elegyével eluált, csaknem tiszta l-(3-benzi]oxi-4-metoxi-benzoil)-pirrolin-2-on dietiléteres elkeverés után 113—114 °C-on olvad. A termék vékonyréteg-kromatogramja egyetlen foltot mutat, az NMR-spektrmn a megadott szerkezettel összhangban áll. Kitermelés: kb. 15%. c) 150 g l-(3-benziloxi-4-metoxl-benzoil)-pirrolin-2-ont 100 ml etilacetátban oldunk és 150 mg 5 %-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénnel atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szobahőmérsékleten dietiléterrel elkeverjük, a kiváló terméket leszűrjük. A kapott l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-2-pirrolidinon 122—124 °C-on olvad. Kitermelés: kb. 46%. 13. példa a) Ekvimorális mennyiségű 3-benziloxi-4-metoxi-benzoil-kloridot és l-(trimetil-szilil)-2-pirrolidinont 100 °C-os olajfürdőn a 9. példa b) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. A kapott termék dietiléteres elkeverés és etilacetát és n-hexán 3:1 arányú elegyéből történő átkristályosítás után 90,5—91 °C-on olvad. Kitermelés: kb. 80%. b) A 2. példa b) bekezdésében ismertetett eljárás Szerint l-(3-benziloxi-4-nretoxi-benzoil)-2-pirroli-5 10 15 20 25 30 35 4t 45 50 55 60 65 8
