180596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidin származékok előállítására
13 18059!) 14 (R, S)-4-(p-metoxi-benzoil- amino)-2-hidroxi-vajsav 127,5—129,5 'C-on olvad. Kitermelés: kb. 64%. b) 3,0 g (R, S)-4-(p-metoxi-benzoil-amino)-2- -hidroxi-vajsavat 20 g klórecetsavanhidridben 30 percen át 145 °C-on melegítünk. A sötétbarna reakcióelegyből a klórecetsavanhidridet magas vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot izopropiléterben felfoiraljuk. A szerves fázist dekantáljuk, és szénnel kezeljük. Az átlátszó színtelen oldatot jégfürdőn lehűtjük. A kapott (R, S)-l-(p-metoxi-benzoil)-2- -oxo-3-pirrolidinil-klóracetát 78—80 °C-on olvad. Kitermelés: 80%. c) 1,54 g (R, S)-l-(p-metoxi-benzoil)-2-oxo-3-pirrolidinil-klóracetát 50 ml piiidinnel képezett oldatát nitrogén-atmoszférában 0,42 g tiokarbamid és 7 ml ctanol oldatával 10 percen át 100 °C-on melegítjük. Az oldószer ledesztillálása után nyert maradékot etilacetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel többször mossuk, a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos fázisok bepárlási maradékát izopropiléterben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldhatatlan részeket dekantálással eltávolítjuk. Az átlátszó, színtelen izopropiléteres fázist jégfürdőn keverjük, majd egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kristályosán kiváló terméket szűrjük. A kapott (R, S)-l-(p-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2- -pirrolidinon 125—126 °C-on olvad. Kitermelés: kb. 66% 6. példa a) 5,0 g (R, S)-3-hidroxi-2-pirrolidinon, 100 ml diklórmetán és 39 ml klór-acetil-klorid elegyét 40 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot dietiléterrel keverjük, szűrjük, a szűrőlepényt etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott (R, S)-3-klóracetoxi-2-pirrolidinon 133—134 °C-on olvad. Kitér - mêlés: kb. 35%. b) 3,50 g (R, S)-3-klóracetoxi-2-pirrolidinon és 7.5 ml trimetil-klór-szilánt 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, majd —5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten 8,2 nd trietilamint adunk hozzá. Az elegyet 4 órán át 0 °C-on keverjük, majd leszűrjük, A szűrlet NMR vizsgálata azt mutatja, hogy a reakció még nem fejeződött be. Trimetil-klór-szilánnal történő további reagáltatás után a szűilet 4.6 g nyers (R, S)-2-oxo-l-(t;imetil-szilil)-3-pirrolidinil-klóracetátot tartalmaz. A terméket vákuumdesztilláció útján tisztítjuk; a desztillátum forráspontja 130 °C/0,02 Hgmm. Kitermelés: kb. 80%. c) 1,12 g (R, S)-2-oxo-l-(trimetil-szilil)-3-piirolidinil-klóracetát és 0,76 g p-metoxi-benzoil-klorid elegyét keverés közben nitrogén-atmoszférában 30 percen át olajfürdőn 100 °C-on melegítjük. A reakció vége felé a képződő trimetil-klór-szilánt vákuumban ledesztilláljuk. A reakcióelegyet dietiléterrel elegyítjük, majd szobahőmérsékleten keverjük és szűrjük. Vékonyréteg-kromatográfiás meghatáiozás szerint tiszta (R, S)-l-(p-metoxi-benzoil)-2-oxo-3-pirrolidinil-klóracetátot kapunk. Op.: 72— 73 °C; izopropiléteres átkristályosítás után a termék olvadáspontja nem emelkedik. Kitermelés: kb. 73%. d) Az 5. példáé) bekezdésében ismertetett eljárás szerint az (R, S)-l-(p-metoxi-benzoil)-2-oxo-3-pirrolidinil-klóracetátot (R, S)-l-(p-metoxi-benzoil)-3- -hidroxi-2-pirrolidinonná alakítjuk. Op. : 125— 126 °C. 7. példa 5,0 g (R, S)-4-(p-metoxi-bcnzoil-amino)-2-hidroxi-vajsav, 50 ml trifluorecetsavhidrid és 1 g tri» fluorecetsav-nátiiumsó elegyét 36 ólán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószer ledesztillálása után visszamaradó l-(p-metoxibenzoil)-2-oxo-3-pirrolidinil-trifluoracetátot (op. : 107—108 °C) 50 ml metanolban 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot etilacetát és ionmentes víz között megosztjuk. Az etilacetátban oldható részeket dietiléter és etilacetát 3:1 arányú elegyében (60 ml) keverjük. A kiváló nyers (R, S)-l-(p-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinont (3,35 g) leszűrjük, op. : 121—124 °C. A terméket oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (kovasavgél, szemcsenagyság 0,2—0,5 mm) és 1:1 arányú metilénklorid-etilacetát eleggyel eluáljuk. Op.: 124,5—126 °C. Kitermelés: kb. 64%. S. példa a) 3,0 g (R, S/—4—/p-metoxi-benzoil-amino)-2- hidroxi-vajsav és 11 ml ecetsavanhidrid elegyét 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban bepároljuk. A maradékhoz toluolt adunk és bepároljuk, ezt a bepárlási műveletet hatszor végezzük el. A kapott nyersterméket kovasavgélen (szemcsenagyság 0,2—0,5 mm) leszűrjük. A metilénkloridos eluátumot ledesztilláljuk. A kapott (R, S)-l-(p-metoxi-benzoil)-2-oxo-3- -pirrolidinil-acetát forráspontja 186—188 °C (0,01 Hgmm. Kitermelés: kb. 85%. b) 0,86 g (R, S)-l-(p-metoxi-benzoil)-2-oxo-3- -pirrolidinil-acetáthoz 43 ml 0,05 mólos káliumnátrium-foszfát-pufferben (pH 6,9) 1080 egység észteráz-enzimet adunk, és 5,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist vízzel mossuk. A vizes rétegeket etilacetáttal utánextraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradék (R, S)-l-(p-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-piirolidinont tartalmaz. Kitermelés 35—40% (szemikvantitatív vékonyréteg-kromatográfiás meghatározás szerint). 9. példa a) 5>0 g (R, S)-3-aeetoxi-2-pirroIidinont és 13,2 ml trimetil-klór-szilánt 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, majd —5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten keverés közben 14,7 ml trietilamint csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át 0 °C-on keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot vákuumban ledesztilláljuk. A kapott (R, S)-2-oxo-l-(trimetil-szilil)-3-pirrolidinil-acetát forráspontja 120 °C/0,02 Hgmm. Kitermelés: 65%. b) 1,0 g (R, S)-2-oxo-l-(trimetil-szilil)-3-pirrolidinil-aeetát és 0,77 g p-metoxi-benzoil-klorid elegyét nitrogén-atmoszférában keverés közben 100 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
