180596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidin származékok előállítására
11 180 590 12 furáimal képezett oldatát csepegtetjük hozzá 5 perc alatt —30 C°-on, majd a reakcióelegyet 3 órán át —30 C°-on és utána 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, az (R,S)-l-(-p-metoxi-benzoil)-3-(trimetil-azililoxi)-2- pirrolidinont tartalmazó maradékhoz 30 ml tetrahidiofuránt és 6,7 ml 1 n sósavat adunk. A reakcióelegyet 7 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd hideg vizet adunk hozzá, és etilaeetáttal extraháljuk. A szeives fázist nátrium-szulfát- felett szárítjuk és bepároljuk. A részben kristályos maradékot dietiléter és etilacetát- 3:1 arányú elegyével elkeverjük, majd leszűrjük és a fenti oldószerelegygyel mostuk. A kapott (R,S)-l-)p-nretoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinon 124—126 C°-on olvad. Kicermelés: kb. 20,6%. 2. példa a) 15,6 g 4-amino-vajsav, 12,1 g nátrium-hidroxid és 160 ml ionmentes víz elegyéhez 26 °C-on egy részletben 14,0 g 3-benziloxi-4-metoxi-benzoil-kloridot adunk, majd 10 perc alatt 30 ml tetrahidrofuránt csepegtetünk be. A reakcióelegyet 2 óra múlva 10 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten tömény sósavval megsavanyítjuk. A csapadékot szűrjük, etilaeetáttal elkeverjük, majd az elegyet szűrjük, és a szűrőlepényt etilaeetáttal mossuk. A kapott 4-[(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-amino]-vajsav etilacetátos átkristályosítús után 156—158 °C-on olvad. Kitermelés: 76%. b) 2,0 g 4-[(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-amino]vajsavat 10 ml ecetsavanhidridben 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Az ecetsavanhidrid ledesztillálása után nyert maradékot szobahőmérsékleten dietiléterrel keverj ük, szűrjük, és a szűró'lepényt dietiléterrel mossuk. A kapott l-(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-2-pirrolidinon 91— 92 °C-on olvad. Kitermelés: 77,8%. c) 2,0 g l-(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-2-pirrolidinont 60 ml vízmentes metanolban 0,5 g 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort leszűi jük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot dietiléterrel keverjük. A kiváló terméket leszűrjük. A kapott l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-2-pirrolidinon 123—125 °C-on olvad. Kitermelés: kb. 80%. 3. példa 21,0 g (R, S)-4-(trimetil-szililoxi)-2-pirrolidinont 560 ml vízmentes tetrahidrofuránhoz adunk, majd 0—5 °C-on 60,6 ml 2 mólos hexános butil-litiumoldathoz csepegtetjük. Az elegyhez 30 perc múlva 0—5 °C-on 10 perc alatt 20,7 g p-metoxi-benzoilkloridnak 30 ml vízmentes tetrahidrof uránnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd bepároljuk. Az (R, S)-l-(p-metoxi-benzoil)-4-(trimetil-szililoxi)-2-pirrolidinont tartalmazó maradékhoz 140 ml vízmentes tetrahidrofuránt és 28 ml 1 n sósavat adunk. A reakcióelegyet 7 percen át szobahőmérsékleten keverjük, ionmentes vizet adunk hozzá, majd etilaeetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat kovasavgélen (szemcsenagyság: 0,2—0,5 mm) kromatografáljuk. Az eluálást metilén-klorid és etilacetát 1:1 arányú clegyével végezzük el. A kapott (R, S)-l-(p-metoxi-benzoil)-4-hidroxi-2-pirrolidinon acetonitril, etilacetát és izopropilétei 1:3:1 arányú elegyéből történő kristályosítás után 109,5—111 °C-on olvad. Kitermelés: kb. 21%. 4, példu a) 7,25 g (R, S)-3-hidroxi-2-pirrolidinon és 140 ml piridin oldatához 0—5 °C-on 28 ml klórhangyasavbenzilésztert adunk, majd 22 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot toluollal lekeverjük, és ismét bepároljuk. A maradékot etilacetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, a vizes réteget etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepáro’juk. A kristályos maradékot (13,5 g) 30 ml dietiléterrel elkeverjük. A kapott (R, S)-3-(benziloxi-karboniloxi)-2-pirrolidinon 81—82 °C-on olvad. Kitermelés: 80% felett. b) 5,0 g (R, S)-3-(benziloxi-karboniloxi)-2-pirrolidinont tetrahidrofuránban trimetil-klór-szilánnal és trietilaminnal szililczünk. A kapott (R, S)-3-(benziloxi-karboniloxi)-l-(trimeti]-szilil)-2-pirrolidinon 56—58 °C-on olvad. Kitermelés: közel elméleti. c) 2,5 g (R, S)-3-(benziloxi-karboniloxi)-l-(tiimetil-szilil)-2-pinolidinont 1,33 g p-metoxi-benzoil-kloriddal elegyítünk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük. A képződő trimctil-klói-szilánt 100 °C-os olajfürdőn vákuumban bepároljuk. A maradék dietiléteres kristályosítása után 123—124 °C olvadáspontú (R, S)-3-(benziloxi-karboniloxi)-l-(p-metoxi-benzoil)-2-pirrolidinont kapunk. Kitermelés: kb. 65%. d) 0,10 g (R, S)-3-(benziloxi-karboniloxi)-l-(p-metoxi-benzoil)-2-pirrolidinont 20 ml letrahidrofuránban 0,10 g 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében atmoszferikus nyomáson hidrogénezünk. A katalizátor leszűrése és a szűilet bepárlása után kapott (R, S)-l-(p-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2- -pirrolidinon 124,5—126 °C-on olvad (etilacetát és n-hexán 1:2 arányú elegyéből történő átkristályosít-ás után). Kitermelés: kb. 90%. 5. példa a) 6,0 g (R, S)-4-amino-2-hidroxi-vajsav és 150 ml ionmentes víz oldatához erŐ3 keverés közben 17,2 g p-metoxi-benzoil-kloridot adunk. A pH-t 2 n nátriumhidroxid-oldattal 10,5-re állítjuk be, és 70 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az átlátszó oldathoz jeget adunk, majd 25%-os sósavval pH 1,4 értékre savanyítjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, és vízzel mossuk. A szűrlet pH-ját nátrium-hidroxid-oldattal 5,5 értékre állítjuk be, majd az elegyet vízsugárral előidézett vákuumban bepároljuk. Az átlátszó színtelen oldatot 25%-os sósavval pH 1,4 értékre savanyítjuk, és előbb éterrel, majd etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázis pH-ját 5,5-re állítjuk be, majd bepároljuk, 25%-os sósavval megsavanyítjuk és etilaeetáttal ismét extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktumok bepárlási maradékát etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott 5 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 60 65 6
