180596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidin származékok előállítására
5 180 596 6 nő kezeléssel lehasítjuk, s ezután reagáltatjuk pmetoxi-benzoil-kloriddal. Eljárhatunk oly módon is, hogy a (IV) általános képletü vegyiiletet az 1- -helyzetfí nitrogénatomon könnyen lehasítható csoportot (pl. egy trialkil-szilil-osoportot, mint pl. tiinietil-szilil-csoport.ot) hordozó származéka alakjában alkalmazzuk; ez esetben R22 természetesen csak olyan védőcsoport lehet, mely az acilezés reakeióköi iilményei között nem károsodik. A (IV) általános képletű vegyiiletek pl. oly módon állíthatók elő, hogy 3-hidroxi-2-pirrolidonba a kívánt védőcsoportot önmagában ismeri, a szakember számára minden nehézség nélkül megválasztható módszerekkel bevisszük A benziloxi-karbonil-csoportot pl. klórhangyasav-benzilészter, míg a klór-acetil-csoportot pl. klór-acetil-klorid segítségével vihetjük be. Bizonyos (IV) általános képletű vegyületeket 4-amino-2-hidroxi-vajsavból is előállíthatunk olyan módszerekkel, melyek hatására a gyűrűzárás és a kívánt védőcsoport bevitele egy munkamenetben lejátszódik. így pl. 3-(trimetil-szililoxi)-2-pirrolidinont oly módon állíthatunk elő, hogy 4-amino-2-2-hidroxi-vajsavat kevés trimetil-klór-szilán jelenlétében hexametil-diszilazánnal vagy bisz-(trimctil-szilil)-karbamidda' vagy bisz-(trimetil-szilil)-acetamiddal reagáltatunk. A (Ha) általános képletű vegyületeket továbbá a 4-amino-2-hidroxi-vajsav acilezésével (pl. p-metoxibenzoil-kloriddal) előállítható 4-(p-metoxi-benzoil-amino(-2-hidroxi-vajsavból is előállíthatjuk. így pl. a 4-(p-metoxi-benzoil-amino)-2-hidioxi-vajsav eeetsavanhidriddel történő kezelése során a gyűrűzárás és a védőesoport bevitele egy munkamenetben lejátszódik, és ily módon R22 helyén acetil-csoportot tartalmazó (Ha) általános képletű vegyiiletet kapunk. A 4-(p-metoxi-benzoil-amino)-2-hidroxi-vajsav továbbá pl. klór-ccetsavanhidriddel, metoxi-ecetsavhidriddel, trifluor-ecetsavanhidriddel vagy hexametil-diszilazánnal stb. töiténő kezeléssel is egy munkamenetben (TIa) általános képletű vegyiiletekké alakítható; így módon R22 helyén klóiacetil-, metoxi-acetil-, tiifluor-acetil-, illetve trimetil-szilil-esoportot tartalmazó (Ha) általános képletű vegyületeket kapunk. Eljáihatunk oly módon is, hogy védett hidroxilcsoportot tartalmazó 4-(p-metoxi-benzoil-aimno)-2-hidroxi-vajsav-száimazékokat a megfelelő (Ha) általános képletű vegyiiletekké ciklizáljuk. Az említett 4-(p-metoxi-benzoil-amino)-2-hidroxi—vajsftvszármazékokat a megfelelő csoporttal védett hidroxilcsoportot tartalmazó 4-amino-2- hidroxi-vaj- Sav-származék (e vegyiiletek önmagukban ismert módszerekkel könnyen előállíthatok) és valamely megfelelően reakcióképcs p-metoxi-benoe-sav-szái - mazék (pl. p-metoxi-benzoil-klorid) leakciójával állíthatjuk elő. A (Ha) általános képletü vegyiiletek az 5-tagú heterociklikus gyűrű 3-helyzctében a&szimmetriás szénatomot tartalmaznak. E sztereokémiái viszonyok szabják meg a (Ha) általános képletű vegyiiletekből előállítható, R2 helyén hidroxilcaoportot és R1 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyidet [az l-(p-inetoxi-ben'.oil)-3-hidroxi-2-pirrolidinonl sztereokémiáját. A Ha) általános képletü vegyiiletekben levő 5-tagú leteroeiklikus gyűrű 3-helyzetének sztereokémiáját a (TIa) általános képletű vegyiiletek előállításánál alkalmazott közbenső termékek és/vagy módszerek határozzák meg. A szakember számára jólismert, hogy a fenti viszonyok mellett hogyan juthat optikailag aktív vagy raeént l-(p-metoxibenzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinonhoz. így pl. (R)-l-(p-motoxi-benzoil)-3-hidroxi-3- -3-piriolidinonf oly módon állíthatunk elő, hogy (R)-4-amino-2-hidroxi-vajsavat p-metoxi-benzoil-kloriddal aeilcziink, a kapott (R)-4-(p-metoxi-benzoil-amino)-2-hidroxi-vajsavat k'órecetsavanhidiiddel hozzuk reakcióba, majd a kapott (R)-l-(p-metoxi-benzoil)-2-oxo-3-pirrolidinil-klór-acetátból a ldóraceíil-esoportot kihasítjuk; vagy (R)-4- -(p-metoxi-benzoil-amino)-2-hidioxi-vajsavat trifluoreeetsavanhidriddel reagáltatunk, majd a kapott (R)-l-(p-metoxi-benzoil)-2-oxo-3-pirrolidiniltrifluoracetátból a trifluoraeetil-esoportot lehasítjuk. Az R11 és R21 helyén hidrogénatomot és R31 helyén védett hidroxil-cuoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket [azaz a (Ilb) általános képletű vegyületeket ahol R33 jelentése a fent megadott] pl. az (V) általános képletű vegyiiletek (ahol R33 a fenti jelentésű) gyűrűzárásával állíthatjuk elő. A gyűrűzárás során egy mól víz lehasad. Az eljárást az ilyen típusú vízkilépéses gyűrűzáiásóknál használatos módszerekkel végezhetjük el. így elsősorban vízelvonószereket (pl. kis szénatomszámú alkánkaibonsavanhidrideket mint pl. ecetsavanhidridet, helyettesített ecetsavanhkh ideket ; tionil-kloridot, polifoszforsavat stb) és/vagy melegítést alkalmazhatunk. Az (V) általános képletű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy 4-amino-vajsavat, valamely (VI) általános képletű karbonsav (ahol R33 jelentése a fent megadott) megfelelően reakcióképes származékával (különösen egy reakcióképes savhalogenidjével, előnyösen kloridjával) acileziink. A (VI) általános képletű karbonsavak és reakcióképes száimazékaik (pl. 3- -benziloxi-4-metoxi-benzoil-klorid) ismert vegyii- Ictek vagy önmagukban ismert módszerekkel könynyen előállíthatok. A (ITb) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy 2-piirolidinont az 1- helyzetben megfelelően acileziink. Acilezőszerként valamely (VI) általános képletű karbonsav megfelelően leakcióképes származékát alkalmazhatjuk, különösen egy reakcióképes imidazolidot vagy halogenidet, előnyösen a savkloridot használhatjuk. A 2-pinolidinon és a (VI) általános képletű kaibonsav ldoridja reakcióját célszerűen iners szerves oldószer és bázis jelenlétében végezhetjük el. Oldószerként elsősorban ételeket (pl. dietilétert, tetrahidrofuránt, dioxánt slb), aromás szénhidrogéneket (pl. toluolt stb.); míg bázisként előnyösen tercier aminokat (pl. trietilamint stb.) használhatunk. Az acilezést piridinben is elvégezhetjük, mely az oldószeres a bázis szerepét egyaiánt betölti. Eljárhatunk oly módon is, hogy a 2-pirrolidinon nitrogénatomján levő hidrogénatomot megfelelő bázissal történő kezeléssel lehasíf juk, majd a kapott terméket a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 G5 <>
