180596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidin származékok előállítására
7 180 596 8 (VI) általános képletű karbonsav kloridjával hozzuk reakcióba. A fenti módszernél bázisként pl. alkálifém-hidrideket (pl. nátrium-hidridet stb.), míg oldószerként aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt), diniétil-formamidot- stb. alkalmazhatunk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a 2-pirrolidinont az 1-helyzetű nitrogénatomon könnyen lehasitható csoportot (pl. könnyen lehasítható fémorganikus csoportot, különösen egy trialkil-szilil-csoportot) tartalmazó reakcióképes származéka alakjában alkalmazzuk; e származék igen előnyösen az l-(lrimef il-sziliI)-2-pin olidinon lehet, A (Ilb) általános képletű vegyületeket továbbá oly módon is előállíthatjuk, hogy egy (VII) általános képletű vegyiiletet (mely képletben R7 jelentése kis szénatomszámú alkilesoport) egy (VI) általános képletű karbonsav halogenidjével kezelünk, majd a képződő közbenső terméket izolálás nélkül hidrolizáljuk. A (Ilb) általános képletű vegyiiletek ezen előállítási eljárása során egy N-acilezett enoléteren keresztül egy N-acilezett lektámot készítünk ; az ilyen módszerek önmagukban ismertek. Az N-acilezett enoléterck előállítását megfelelő szerves oldószerben (pl. benzol stb.), adott esetben erős bázis (pl. alkálifém-hidridek, mint pl. litiumhidrid) jelenlétében végezhetjük el. Az N-acilezett enoléterek előállításánál és hidrolízisénél alkalmazott reakciókörülményektől függően a kívánt N-acilezett laktám [azzal a (Ilb) általános képletű vegyidet] mellett változó mennyiségben a gyűrűfelnyílással keletkező megfelelő amidoalkilésztereket is kaphatunk. Amennyiben az N-acilezett enoléterek előállítását vízzel nem elegyedő oldószerben végezzük cl, a hidrolízisnél túlnyomórészt a kívánt (Ilb) általános képletű vegyidet keletkezik. Az N-acilezett enolétereket — mit már említettük — nem izoláljuk, hanem közvetlenül hidrohzáljuk. A hidrolízist önmagukban ismert módszerekkel víz, vizes alkáli (pl. litium-hidroxid-oldat) vagy vizes sav (pl. vizes sósav) hozzaádásával végezhetjük el. A (VII) általános képletű vegyületekből kiinduló fenti eljárásokkal nyilvánvalóan csak olyan (Ilb) általános képletű vegyiiletek állíthatók elő, melyek R33 védőcsoportja az N-acilezett enoléterek hirolízisénél nem károsodik. Az Ru helyén védett hidroxil-csoportot és R21 és R31 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket [azaz a (TTc) általános képletű vegyületeket] oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VIII) általános képletű pirrolidinszármazékot (mely képletben R12 jelentése a fent megadott) az 1-helyzetben aedeziink, azaz a (VIII) általános képletű vegyiiletek 1-helyzetében levő hidrogénatomot p-metoxi-benzoil-csoportra cseréljük le. Az eljárást a (Ha) általános képletű vegyiileteknek a (VI) általános képletű pirrolidinszármazékokból történő előállításával analóg módon, az ott leírt módszerekkel végezhetjük el. A (VIII) általános képletű vegyiiletek ismertek, vagy önmagukban ismert módszerekkel könnyen előállíthatok, előnyösen oly módon, hogy 4-hidroxi-2- -pirrolidinonba a kívánt védőcsoportot bevisszük. A (IIc) általános képlet ű vegyületeket továbbá a 4-amino-3-hidroxi-vajsav acilezésével (pl. p-metoxi-benzol-kloriddal) előállítható 4-(p-metoxi-benzoil-amino)-2-hidroxi-vaj savból is elkészíthetjük. így pl. a 4-(p-metoxi-benzoil-amino)-3-hidroxi-vajsavat hexadimetil-diszilazánnal reagáltatva a eiklizáció és a védőcsoport bevitele egy munkamenetben lejátszódik, és R12 helyén trimetil-szilil-csoportot tartalmazó (IIc) általános képletű vegyiiletet- kapunk. A (IIc) általános képletű vegyiiletek az 5- tagú hetei oeiklikus gyűrű 4-helyzetében aszimmetriás szénatomot tartalmaznak. A (IIc) általános képletű vegyiiletek sztereokémiái viszonyai határozzák meg az ezekből előállított, R1 helyén hidroxi1- csoportot és R2 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (T) általános képletű l-(p-metoxi-benzoil)-4-hid.oxi-2-pirroli<linon sztereokémiáját, A (IIc) általános képletű vegyiiletek sztereokémiái viszonyait az élőállításuknál alkalmazott közbenső teimékek és/vagy módszerek határozzák meg. A szakember szárnál a nyilvánvaló, hogy a fenti körülmények között milyen módon juthat az optikailag aktív vagy racém (T) általános képletű l-(p-metoxi-benzoil)-4-hidroxi-2-pinolidinonhoz. Az R32 helyén reduktív úton eltávolítható védőcsoportot tartalmazó (TIT) általános képletű vegyületeket a (IX) általános képletű vegyiiletekből (ahol R31 jelentése reduktív úton eltávolítható védőcsoport) kiindulva állíthatjuk elő; a gyűrűzárást és eliminációt egy munkamenetben 2 mól víz lehasításával végezhetjük el. A (IX) általános képletű vegyületeket az ilyen típusú vízkilépéses reakcióknál használatos körülmények között leagáltatjuk, előnyösen vízelvonószeiekkel (pl. ecetsavanhidrid stb.) töiténő kezelést alkalmazhatunk. Az R32 helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket- oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (X) általános képletű vegyiiletet (mely képletben R35 jelentése nem reduktív módszerekkel eltávolítható védőcsoport) 2 mól víz kilépése közben ciklizálunk, majd a védőcsopoitot lehasítjuk. A (X) általános képletű vegyületekben levő R35 védőcsoport előnyösen tercierbutil-j fluoren-karbonil-, tiialkil-szilil-csopoit (pl. tiimetil-szilil-csoport) stb. lehet, A védőcsoport lehasítása önmagukban ismert módszerekkel történik. A (IX) és (X) általános képletű vegyületeket- oly módon állíthatjuk elő, hogy 4-amino-3-hidroxi-vajsavat egy (XI), illetve (XII) általános képletű karbonsav (mely képletekben R3J és R35 jelentése a fent- megadott) megfelelően íeakcióképes származékával acileziink. A (XI) és (XII) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékai ismert vegyiiletek vagy önmagukban ismert módszerekkel előállíthatok. Az (I) általános képletű piirolidin-származékok — mint már említettük — értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkező új vegyiiletek, melyek toxieitása csekély, és az alábbi teszt tanúsága szerint- állatkísérletekben kísérleti úton előidézett agyi elégtelenség kezeléséie alkalmasnak bizonyultak. Foszt-hiperkapnids teszt (menekülési képesség megszerzése) A kísérleti berendezés (ún. „shuttle box”, melynek a közepén 10 cm magas gát helyezkedik el, és az alja elektromos álam alá helyezhető rácsból áll. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
