180596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidin származékok előállítására
3 180 596 4 alános képletű kiindulási anyagokat foglalja magában (c képletekben R22, R33 és R12 jelentése valamely védőcsoport). A (Ha) általános képletű vegyüleíekben levő védőcsoport (R22) pl. valamely könnyen lehasítható alkil- vagy aralkilcsoport, mint pl. helyettesített tritilesoport (pl. p-motoxi-tritil-, ]), p’-dimetoxi-tritil- vagy p,p’, p”-trimetoxi-tiitil-csoport stb; könnyen lehasítható fémorganikus csopoit (különösen trialkil-szilil-csoport, mint pl. trimetil-szilil-csoport stb.); könnyen lehasítható acetálvagy ketál-védőcsopoit (pl. hexahidro-piran-2-il-, 4-inetoxi-liexahidro-phan-4-il- csopo.t stb.); könynyen lehasítható acilesoport (pl. acctil-, klór-acet il-, trifluor-acetil-, metoxi-acetil-, fenoxi-acetil-, benziloxi-karbonil-triklóretoxi-karbonil- tiibrómetoxi-karbonil-, bcnzoil-foimii-csoport stb) lehet. A (Ha) általános képletű vegyületekben levő R22 védőcsoport az irodalomban leírt és a szakomba számára ismert módszerekkel távolítható el. így pl. a mono-, di- és trimctoxi-tiitil-esoportot szobahőmérsékleten 80%-os ecetsavval történő kezeléssel hasíthatjuk le; a tűmetil-szilil-csoportot tetrahidrofuránban híg sósavval történő kezeléssel hasíthatjuk le; a hexahidro-piran-2-il-esoportot és a 4-mcloxi-hexahidro-piran-4-il-csoportot enyhén savas körülmények között (pl. 0,1 n sósavval) távolíthatjuk cl ; az acetilcsoportot észteráz-enzimmcl hasíthatjuk le; a klór-acetil-csoportot tiokarbamiddal és i>iridinncl történő reagál tat ássál távolíthatjuk el; a trifluoraectil-csoportot metanolos kezeléssel hasíthatjuk le; a metoxi-acetil- és fenoxi-aeetil-csoportot metanolos ammóniával távolíthatjuk el; a benziloxi-karbonil-csoportot katalitikus hidrogénezéssel (pl. palládium-szén katalizátor jelenlétében) hasíthatjuk le; a triklór-etoxi-kaibonil- és a tribrómetoxi-karbonil-csopoitot cink-réz rendszerrel jégecetben szobahőmérsékleten történő kezeléssel távolíthatjuk cl, míg a benzoil-formil-csoportot vizes pirídinnel szobahőmérsékleten történő kezeléssel hasíthatjuk le. A (TIb) általános képletű kiindulási anyagokban R33 helyén levő védőcsopoit pl. valamely könnyen lehasítható alkilesoport (pl. tereier-butil-csoport stb.), könnyen lehasítható aralkilcsoport (pl. benzilcsoport stb.), könnyen lehasítható fémorganikus csoport (pl. trialkil-szilil-, mint pl. trimetil-szililcsoport stb) ; könnyen lehasítható acetál- vagy ketál-védőcsopoit (pl. hexahidro-piran-2-il-csoport stb), könnyen lehasítható acilesoport (pl. fluoren-karbonil-, benziloxi-karhonil-, triklóretoxi-kaibond-, trihiómetoxi-karhonil-csoport stb) lehet. A (TIb) általános képletű vegyületekben R33 helyén levő védőcsoport az irodalomban leírt, a szakember szárnál a jólismeit módszerekkel távolítható el. így pl. a benzil- és benziloxi-kaibonilcsoport katalitikus hidrogénezéssel (pl. palládium-szén katalizátor) távolítható el; a tercier-butil-, trimetil-szilil- és a hexahidro-piran-2-il-csoport enyhén savas körülmények között hasítható le; a fluoren-karbonil-csopoit ultraibolya fény hatására távolítható cl, míg a triklóretoxi-karbonil- és tribrómetoxi-kaibonil-esoport metanolban történő melegítéssel vagy cink-réz rendszerrel jégecetben történő kezeléssel távolítható el. A (IIc) általános képletű vegyiiletek R12 helyén csak olyan védőcsoportot tartalmazhatnak, melynek eltávolítása során az 5-tagú hcterociklikus gyűrűben nem alakul ki C—C kettős kötés. Ezért R12 nem lehet acilesoport. A (IIc) általános képletű vegyületekben levő R12 védőcsoport elsősorban valamely trialkil-szilil-csopor. (pl. trimetil-szilil-csopoit) stb. lehet. Az R12 védőcsoport az irodalomban leírt és a szakember által jólismert módszerekkel hasítható le. így pl. a trimetil-szilil-csoportot híg sósavval tetrahidrofuránban történő kezeléssel hasíthatjuk le. Eljárásunk b) változata szerint az R1 és R2 helyén hidrogénatomot és R3 helyén hidroxilcsopoitot tartalmazó (I) általános képletű vegyiiletet [azaz az l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-2-pirrolidinont] egy (III) általános képletű vegyidet redukciójával állíthatjuk elő. A (III) általános képletű vegyiiletek az 5-tagú heterociklikus gyűrűben egy kettős kötést tartalmaznak, mely — R1, R5 és R“ jelentésétől függően — a 3,4 — vagy 4,5-helyzetben helyezkedhet cl. Kiindulási anyagként a 3,4- illetve 4,5-hclyzctű kettős kötést tartalmazó, két (III) általános képletű vegyidet keverékét is felhasználhatjuk. Az R33 helyén levő reduktív úton eltávolítható védőcsopoit pl. benzilcsoport, benziloxi-karbonil-esoport stb. lehet. E csopoit eltávolítására természetesen olyan módszerek alkalmazhatók csak, melyekkel az 5-tagú heterociklikus gyűrű kettős kötésének redukciója és R33 lehasít ása egy munkamenetben elvégezhető. Eljárásunk b) változatát az irodalomban leírt és a szakember számára jólismeit íedukciós módszerekkel végezhetjük el. Természetesen csak olyan redukciós módszereket használhatunk, melyek segítségével az 5-tagú heterociklikus gyűrűben levő kettős kötés az adott esetben jelenlevő védőcsoport lehasításával együtt szelektíven redukálható, míg ugyanakkor a molekula egyéb részei szenvednek károsodást. A (III) általános képletű vegyületek redukcióját előnyösen katalitikus hidrogénezéssel, iners szerves oldószerben végezhetjük el. Katalizátorként előnyösen palládiumot, platinát, stb., míg oldószerként pl. ecetsavat, alkoholokat (pl. metanolt, etanolt stb.), étereket (pl. tetrahidrofuránt stb.) alkalmazhatunk. A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok új vegyületek. Az R21 helyén védett hidroxilcsoportot és R11 és R31 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket [azaz a (Ha) általános képletű vegyületeket] pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R22 jelentése a fent megadott) az 1-helyzetben acileziink, azaz a (IV) általános képletű vegyidet 1-helyzetében levő hidrogénatomot p-metoxi-benzoil-csoportra cseréljük le. Az eljárást önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. Acilezőszerként. a p-metoxi-benzoesav megfelelően reakcióképes származékait alkalmazhatjuk, így előnyösen egy reakcióképes imidazolidot vagy halogenidet — különösen előnyösen p-meíoxi-benzoil-kloridot — használhatunk. Acilezés előtt a (IV) általános képletű vegyületben a nitiogénatomon levő hidrogénatomot célszerűen valamely bázissal (pl. butil-litiummal) törtéP 11 13 2) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
