180589. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidronikotinsav- származékok előállítására
3 4 180589 lógiai hatást mutatnak, éspedig elsősorban a központi idegrendszerre fejtenek ki serkentő hatást, akut toxicitásuik csekély. Így például az 1- —etil—1, 4-dihidro-6-(2-naftil)-4-oxo-nikotinsav a Nomifensin hatását lényegesen felülmúlja, mi- 5 közben LDso értékük hozzávetőlegesen azonos. A fenti (I) általános képletű vegyület hatáserőssége a d-amfetaminéval és d-metamfetaminéval körülbelül azonos, LD50 értéke azonban lényegesen kedvezőbb (lásd. I. táblázat). 10 * 1. táblázat Teszt-vegyület LD50 mg/kg Forgó patkány egéren teszt’ min. ak- 15 tív dózis (mg/kg, i. p.) 1—etil-1, 4-dihidro-6- -(2-naftil)-4-oxo-nikotínsav 170 p. 0. 1 Nomifensin d-amfetamin. 300—600 p. 0. 3 1/2 HjSO/, 35 p. 0. 14 i. v. 22 s. c. 1 d-metamfetamin. 9.5 i. v. 1 HC1 14 s. c. 20 25 1 = Arch. int. Pharmacodyn. Ther 217, 118—130 (1975). Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a gyógyászatban közvetlen vagy késleltetett hatóanyagleadású, központi idegrendszer serken- 35 tő hatású készítmények előállítására alkalmazhatjuk. A készítményeket orális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában készítjük ki. A készítmények szerves vagy szervetlen iners hordozóanyagokat (pl. víz, zselatin, gumi arabi- 40 kum, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, polialkilénglikolok, vazelin stb.) tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula), félszilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony 45 (pl. oldat, szuszpenzió, emulzió) alakban formulázhatók. A készítmények adott esetben sterilezhetőik, ill. további segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, ízjavító adalékokat, az ozmózisnyomás 50 változását előidéző sókat vagy puffereket) tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények előállítása a szakember számára jól ismert módszerekkel történhet a hatóanyagnak gyógyászatilag alkalmas, 55 nem-toxikus, iners hordozóanyagokkal való öszszekeverése, majd a kapott keveréknek megfelelő galenikus formába hozása útján. Az (I) általános képletű hatóanyagok napi dózisa italában kb. 100 /tg—10 mg/kg testsúly 60 érték lehet; ezek az adatok csupán tájékoztató jellegűek. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 65 1. példa 12 g (38,8 millimól) metil-2-[(etilamino)-metilénj-5-(2-naftil)-3-oxo-4-pentenoátot 100 ml dimetil-formamidban oldunk és az oldatot 4 órán át 150 °C-on keverjük. Az oldószer magas vákuumban 60 °C-on történő ledesztillálása után kapott sötétvörös sűrűnfolyó maradékot (12 g) 60 ml toluolban oldjuk. Az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forrásig melegítjük, majd 10,6 g (42,6 millimól) Chloranil és 50 ml toluol oldatát lassan hozzácsepegtetjük. A kapott reakcióelegyet etilacetáttal elegyítjük, majd jéghideg 3 n sósavval háromszor kirázzuk. A savas extraktum pH-ját 4 n nátrium-hidroxid-oldattal 6-ra állítjuk be, majd metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szalfát felett szárítjuk és bepároljuk. 10 g barnásszínű olajat kapunk, melyet éter—metanolelegyből kristályosítunk. Színtelen kristályok alakjában 8,7 g 1-etil-1, 4-dihidro-6-(2-naftil)-4- -oxo-nikotinsav-metilésztert kapunk. Kitermelés: 73% Op.: 138—139 °C. 3,8 g 1-etil-l, 4-dihidro-6-(2-naftil)-4-oxo-nikotinsav-metilésztert 10 ml metanolban oldunk és 20 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd etilacetáttal kétszer extraháljuk és a vizes fázist hűtés közben 1 n sósavval semlegesítjük. A kiváló szabad karbonsavat sszűrjük, hideg vízzel és éterrel mossuk, majd etanol/metilén-klorid elegyből átkristályosítjuk. 3,1 g 1-etil-l, 4-dihidro-6-(2-naftil)-4-oxo-níkotinsavat kapunk, 209—210 °C-on olvadó színtelen kristályok alakjában. Kitermelés: 85,5 százalék. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 25 g (0,16 mól) 1-naftil-aldehid és 78 g (0,165 mól) 2-metoxi-3-(metoxi-karbonil)-allil-trifenil-foszfonium-bromid 300 ml metilén-kloriddal képezett oldatához keverés közben szobahőmérsékleten 84 ml 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át, majd 40 °C-on 1 órán át keverjük, végül a fázisokat szétválasztjuk. A vizes réteget metilén-kloriddal kétszer extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat vízzel semlegesre mossuk. Nátrium-szulfát felett történő szárítás és az oldószer eltávolítása után részben kristályosodó, viszkózus, enyhén sárga olajat kapunk. Az elegyet éter-etilaoetát eleggyel digeráljuk, bepároljuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. 29,4 g metil-3-metoxi-5-(2-naftil)-2, 4- -pentadienoátot kapunk 94—96 °C-on olvadó színtelen kristályok alakjában. Kitermelés: 68,5 százalék. 23,5 g (87,7 millimól) metil-3-metoxi-5-(2-naft l)-2, 4-pentadienoát 500 ml metanollal képezett oldatát 50 ml tömény sósavval elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kb. 3 percen át keverjük. A kiváló fehér kristályos terméket szűrjük, hideg vízzel mossuk és metilén-2
