180589. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidronikotinsav- származékok előállítására
5 1805Í-9 6-kloridban oldjuk. A szerves fázist jéghideg te- : lített nátrium-hidrogémkarbonát-oldattal kirázzuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot metanolból átkristályosíjuk. 20,8 g metil-5-(2-naftil)-3-oxo-4-pen~ tenoátot kapunk 86—87 °C-on olvadó színtelen kristályok alakjában. Kitermelés: 93%. 9 g (35,4 millimól) metil-5-(2-naftil)-3-oxo-pentenoátot és 4,7 g (39 millimól) dimetil-formamid-dimetil-acetált 100 ml toluolban oldunk és az oldatot 22 órán át 60 °C-on keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyet bepároljuk. Mintegy 10 g sötétvörös sűrűnfolyó olajat kapunk, melyet 100 g etilamin 1 liter etanollal képezett oldatával elegyítünk. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, bepároljuk és a nyersterméket oszlopkromatográfiás úton (kovasavgél, 19:1 térfogat arányú metilénklorid-metamol elegy) tisztítjuk. Éter-pentán elegyből történő átkristályosítás után 6,0 g (55%) metil-2- - [ (etilamin o)-metilén]-5-(2-naftil)-3-oxo-4-pentenoátot kapunk, 80—82 °C-on olvadó enyhén sárga kristályok alakjában. 2. példa 1,24 g metil-2-[(etilamino)-metilén]-5-(2-naftil)-3-oxo-4-pentenoátot 20 ml dimetil-formamidban oldunk és 5 órán át 150 °C-on keverjük. Az oldószert magas vákuumban 60 °C-on ledesztilláljuk, a visszamaradó viszkózus olajat kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 térfogatarányú metilénklorid-metanol eleggyel eluáljuk. 1,1 g (88%) 1-etil-l, 4, 5, 6-tetrahidro-6-(2-naftil)-4- -oxo-nikotinsav-metilésztert kapunk sárgás sűrűnfolyó olaj alakjában; a terméket IR- és NMR-spektrum, valamint elemi analízis alapján azonosítottuk. 1,0 g 1-etil-l, 4, 5, 6-tetrahidro-6~(2-naftil)-4- -oxo-nikotinsav-metilészter, 10 ml metanol és 5,0 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat szuszpenzióját 50 °C-on 5 órán át melegítjük. A metanolt ledesztilláljuk és a visszamaradó oldatot 10 ml vízzel való hígítás után 1 n sósavval pH = 6 értékre savanyítjuk. A kiváló savat szűrjük, vízzel mossuk és metanolból átkristályosítjuk. 870 mg 1-etil, 4, 5, 6-tetrahidro-6(2-naftil)-4-oxo-nikotinsavat kapunk. Kitermelés: 91%, op.: 172—173 °C. 0,35 g 1-etil-l, 4, 5, 6-tetrahidro-6-(2-naftil)-4- -oxo-nikotinsav és 0,35 g (1,42 millimól) klóranil 18 ml toluollal képezett szuszpenzióját argonatmoszférában egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A szuszpenziót lehűtjük, majd bepároljuk. A maradékot etilaoetátban felvesszük és 4 n sósavval kirázzuk. Az etilaoetátos oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradék metanol-éter elegyből történő kristályosítása után 0,3 g 1-etil-l, 4-dihidro-6-(2-naftil)-4-oxo-nikotinsavat kapunk, kitermelés: 86%. A színtelen kristályok olvadáspontja 209—210 °C. 80 mg 1-etil-l, 4-dihidro-6-(2-naftil)-4-oxo-nikotinsav 50 ml, sósavval telített metanollal képezett oldatát visszafolyató hűtő alkalmzása mellett 1 órán át forraljuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 10 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban szuszpendáljuk, szűrjük és metanol-észter elegyből átkristályosítjuk. A kapott 1-etil-l, 4-dihidro-6-(2-naftil)-4-oxo-nikotinsav-metilészter 138—139 °C-on olvad. 239 mg 1-etil-l, 4-dihidro-6-(2-nafü'l)4-oxo-nikotinsav és 10 ml víz oldatához 1 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk és a képződő oldatot 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük és szárazra pároljuk. Metanolos kristályosítás után 205 °C-tól bomlás közben olvadó 1-etil-l, 4-dihidro-6-(2-naftil)-4-oxo-nikotinsav-nátriumsót kapunk. 3. példa A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel 120, illetve 500 mg hatóanyagot tartalmazó, alábbi összetételű tablettákat készítünk: 1-etil-l, 4-dihidro-6-(2--naftil)-4-oxo-nikotinsav 10,0 mg 150 mg Kukoricakeményítő 50,0 mg 160 mg Tejcukor 58,0 mg 180 mg Talkum 1,5 mg 7 mg Magnézium-sztearát 0,5 mg 3 mg 120,0 mg 500 mg Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű 1-etil-l, 4-dihidro-6-(2-naftil)-4-oxo-nikotinsav és 1—4 szénatomos alkil észterei (mely képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport), továbbá e vegyületek alkálifém-, alkáliföldfém- és adott esetben helyettesített ammóniumsói előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő (II) általános képletű 1, 4, 5, 6-tetrahidro-nikotinsavat vagy észterét (mely képletben R a fenti jelentésű) az 5, 6-helyzetben cehidrogénezzük — előnyösen valamely helyettesített benzokinonnal, különösen előnyösen 2, 3-diklór-5, 6-diciano-l, 4-benzokinonnal vagy tetraklór-1, 4-benzokinonnal —; és kívánt esetben a kapott vegyületet alkálifém-, alkáliföldfém- vagy adott esetben helyettesített ammóniumsóvá alakítjuk, vagy egy 1—4 szénatomos alkanollal észterezzük, vagy egy kapott észtert e’.szappanosítunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 1-etil-l, 4-dihidro-6-(2-naftil)-4-oxonikotinsav előállítására azzal jellemezve, hogy 1-etil-l, 4, 5, 6-tetrahidro-6~(2-naftil)-4- -oxo-nikotinsavat az 5, 6-helyzetben dehidrogénezünk; vagy 1-etil-l, 4-dihidro-6-(2-naftil)-4- -oxo-nikotinsav-metilésztert elszappanosítunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 1-etil-l, 4-dihidro-6-(2-naftil)-4-oxo-nikotinsav-metilészter előállítására azzal jellemezve, hogy 1-etil-l, 4, 5, 6-tetrahidro-6- -(2-naftil)-4-oxo-nikotinsav-metilésztert az 5, 6- -helyzetben dehidrogénezünk ; vagy 1-etil-l, 4-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
