180580. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás parcálisan metilezett G-ciklodextrin származékok előállítására
3 180 580 4 gálják. A szelektív szubsztitúció megvalósítása többnyire, és ebben az esetben is, lényegesen nehezebb feladat, mint a perszubsztituált termék előállítása. Valamennyi, az irodalomból ismert parciálisán metilezett és permetilezett ciklodextrin-származék előállítására szerves oldószeres közegben végzett metilezést végeztek. Mindazon származékok esetében, ahol a 3-hídroxilok szubsztitúcióját el akarták kerülni, a szerves oldószeres közegben báriumsókat alkalmaztak a szelektivitás biztosítására. A célzottan csak trimetil- vagy különböző mscnometil-származékok előállítása jelenleg pusztán elméleti jelentőségű. Egyedül a heptakisz(2,6-di-0-metil)-/?-ciklodextrin esetében vizsgálták [Carbohydrate Research, 76, 59. (1979)] annak komplexképző tulajdonságait. Zárványkomplex-képzéshez a heptakisz(2,6-di-0-metir-/?-ciklodextrinen kívül számos esetben azonban megfelel egy, a heptabisz(2,6-di-0-metil)-/?-ciklodextrinnek megfelelő 14 átlagos szubsztitúciós fokkal jellemezhető, de a metilcsoportok eloszlása szempontjából heterogén termék is. A találmány kidolgozásánál azt a célt tűztük ki, hogy egyrészt a szerves oldószeres közeget küszöböljük ki, másrészt elkerüljük a rendkívül mérgező báriumsók alkalmazását. A báriumsók alkalmazásánál nemcsak az azzal történő munka veszélyessége és ártalmassága jelent nehézséget, hanem legalább olyan nagy gondot jelent a melléktermékként keletkező bárdumvegyületek környezetszennyező hatása is. Találmányunk szerint az 1—14 átlagos szubsztitúciós fokú, parciálisán metilezett /í-ciklodextrin-származékokat oly módon állítjuk elő, hogy /1-ciklodextrint 2—10 súlyszázalékos, vizes oldata alakjában 50—100 °C hőmérsékleten a /J-ciklodextrin bemért glükóz egységeire számítva 15— 40 mól valamilyen alkáldfém-hidroxid jelenlétében, a /j-ciklodextrin bemért glükóz egységeire számítva 9—30 mól demitel-szulfáttal reagáltatunk, majd a kapott reakcióelegyet a) 2—5-szörös térfogatú klórozott szénhidrogén oldószerrel extraháljuk, és az extraktumot oldószermentesítjük, vagy b) hidroxil-formára hozott anioncserélő majd hidrogén-formára hozott kationcserélő gyantával sómentesítjük, és a kapott oldatból a vizet eltávolítjuk, majd az a) vagy a b) eljárás szerint kapott bepárlási maradékot kívánt esetben még 2—3 ízben a fentiek szerint metilezzük, és a metilezett terméket a reakcióelegyből az a) vagy a b) eljárás szerint kinyerjük, végül az utolsó kinyerés során kapott metilezett terméket kívánt esetben átkristályosítással tisztítjuk. Az első metilezési reakció 1—3 átlagos szubsztitúciós fokú, a második 4—7 átlagos szubsztitúciós fokú, míg a harmadik 7—14 átlagos szubsztitúciós fokú terméket szolgáltat. Az első metilezést előnyösen 11—24 órán át, a másodikat 24 — 36, míg a harmadikat 48—96 órán át végezzük. Ezek a reakcióidők azonban csak közelítő értékek, mert a reakció sebessége a választott reakcióelegy hőmérséklettől is függ. Előnyösen 50 és 70 °C között végezzük a metilezést. Alkálifém-hidroxidként előnyösen nátriumhidroxidot használunk. Az extrakciónál használható klórozott szénhidrogénre példaképpen megnevezzük a diklórmetánt és a kloroformot. Tekintettel arra, hogy a /i-ciklodextrin térszerkezetéből kifolyóan a kettes és a hatos helyzetű hidroxilcsoport nagyobb reakciókészséggel rendelkezik a molekulában levő többi hidroxilcsoportnál, a metilezés során elsősorban ezek a hidroxilcsoportok metideződnek. így lehetőség van arra, hogy a találmány szerinti eljárással, a metilezést háromszor egymást követően elvégezve fő termékként heptakisz(2,6-di-0-metil)-/?-ciklodextrint tartalmazó reakcióelegyet nyerjünk. Ebben az esetben a reakcióelegy a) vagy b) eljárás szerinti feldolgozása után kapott maradékból a fenti termék kristályosítással elkülöníthető. A találmány további részleteit a kiviteli példák szemléltetik a találmány korlátozásának szándéka nélkül. 1. példa Parciálisán metilezett ß-ciklodextrin egyszeri metilezéssel 1.13 g /í-ciklodextrint 60 °C hőmérsékleten feloldunk 12 ml desztillált vízben. Az oldathoz állandó keverés közben ezen a hőmérsékleten egyidejűleg 2 óra alatt hozzácsepegtetjük 2,11 g nátrium-hidroxid 5 ml vízzel készített oldatát és 4,64 ml dimetil-iszulfátot. A reakcióelegyet még egy órán át 60 °C-on keverjük, majd 2,11 g nátrium-hidroxid 5 ml vízzel készített oldatának hozzáadása után a reakcióelegyet 80 percen át 100 °C-on keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 56 g hidroxil-formára hozott anioncserélő gyantát (Merck, Ionenaustauscher III). A reakcióelegyet az anioncserélővei 30 percig keverjük, majd megszűrjük. A szűrlethez semlegesítésig 28 g hidrogén-formára hozott kationcserélő gyantát (Merck, Ionenaustauscher I) adunk, majd újból szűrjük, végül a szűrletet liofilizáljuk. 1,42 átlagos szubsztitúciós fokú metilezett ßciklodextrint kapunk. 2. példa Parciálisán metilezett ß-ciklodextrin háromszori metilezéssel 1.13 g ^-ciiklodextrint mágneses keverővei ellátott gömblombikban 60 ml desztillált vízben feloldunk. Az oldatot 60 °C-ra melegítjük, és állandó keverés közben lassan (6 óra alatt) egyidejűleg hozzácsepegtetünk 14,3 ml dimetil-szulfátot és 35 ml 20 súlyszázalékos nátrium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd hozzáadunk 15 ml 10 súlyszázalékos nátrium-hidroxidoldatot, és egy óra alatt 85—90 °C-ra melegítjük fel. Lehűlés után a reakcióelegyet 4x120 ml diklórmetánnal extraháljuk, az egyesített extraktumotoat 2x30 ml desztillált vízzel mossuk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
