180555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-fenil-2-(acil-amido)-3-fluor-1-propanol származékok előállítására
11 180555 12-ncetátos extraktumokat egyesítjük az eredeti et.il-acetátos oldattal. Az egyesített etil-aeetátos oldatokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A kapott maradékot 300 ml Hanoik 1 kevertetjük, majd 2 órán át állni hagyjuk. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, a maradékot kevés etanollal mossuk, és megszárítjuk. Így 35 g D-(threo)-l-(p-metil-szulfonil-fenil)-2-ftálimido-l,3-propándiolt kapunk. További termék kinyerése céljából az egyesített etanolos szűrleteket vákuumban bepároljuk, a kapott maradékot etil-acetátban oldjuk, az etil-acetátos oldatot 5%-os vizes nát.rium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, az etil-acetátot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot etanollal eldörzsöljük és szűrjük, így további 7,3 g D-(threo)-l-(p-metil-szulfonil-fenil)-2-ftálimido-l,3-propándiolt kapunk. Olvadáspont: 209—211 CC. Tömegspektrum: m/e 190 (Pht N+=CHCH2OH), 186 (CH3S02C6H5CH +OH). B. D-(threo)-l-(p-metil-szulfonil-fenil)-2-ftálimido-3-fluor-l-propanol. 25 ml dietil-amin-kén-trifluoridot adunk cseppenként 66 g (0,176 mól) D-(threo)-l-(p-metil-szulfonil-fenil)-2-ftálimido-l,3-propándiol 750 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C-on hűtés közben. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 30 percig 0 °C-on és utána 6 órát szobahőmérsékleten kevertetjiik. Éjszakán át jégszekrényben állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, és a maradékot 4 kg szilikagéllel töltött oszlopon kloroform : etanol (99 : 1) térfogatarányú eleggyel eluálva kromatografáljuk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a kívánt terméket tartalmazó hasonló frakciókat egyesitjük, és az egyesített frakciókat vákuumban bepároljuk. így 24 g D-(threo)-l-(p-metil-szulfonil-fenil)-2-ftálimido-3-fluor-l-propanolt kapunk. Olvadáspont: 166—168 °C. Tömegspektrum: m/e 192 (Pht N+=CHCH2F); 186 (CH3S02C6H5CH2+0H). Protonmágneses rezonanciaspektrum (DMSO— d6): S 7,6—8,3 (aromás hidrogének) ; 6,1 (d ; J = 4,0 Hz ; benzil OH) ; 3,95—5,4 (m ; H—1, H—2 és CH2F) ; 3,23 (s, S02CH3), C. D-(threo)-l-(p-metil-szulfonil-fenil)-2-amino-3- -f luor- 1-propanol. 0,16 g 99%-os hidrazin-hidrátot adunk 1,14 g (3 mmól) D-(threo)-l-(p-metil-szulfonil-fenil)-2-ftálimido-3-fluor-l-propanol 20 ml etanollal készült oldatához. Az elegyet 4 órán át forraljuk hűtő alatt, utána lehűt jük szobahőmérsékletre, és a kapott szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, így D-(threo)-l-(p-metil-szulfonil-fenil)-2-amino-3-fluor-l-propanol marad vissza. D. D-(threo)-l-(p-metil-szulfonil-fenil)-2-(diklór-acetam idő ) -3-f luor- 1-propanol. A 8.C. példában előállított D-(threo)-l-(p-metil-szulfonil-fenil)-2-amino-3-fluor-l-propanolt feloldjuk 5 ml metanolban, és 1 g metil-(diklór-acetát)-ot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át forraljuk hűtő alatt, majd az oldószereket vákuumban eldesztilláljuk, és a kapott maradékot 100 ml kloroform : metanol (75 : 25) térfogatarányú eleggyel extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumokat vákuumban bepároljuk, és a kapott maradékot 90 g szilikagellel töltött oszlopon kloroform : etanol (93 : 7) térfogatarányú eleggyel eluálva kromatografáljuk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján a kívánt terméket tartalmazó hasonló eluátumokat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. így 0,5 g D-(threo)-l-(p-rnetil-szulfonil-fenil)-2-(diklór-acetam idő ) - 3-f 1 u or-1 -propanol t kapunk. Olvadáspont: 146—147 °C. Tömegspektrum : M+ 358. Pi otonmágneses rezonanciaspektrum (DMSO— d6) : 8 8,3 (d ; J = 0,8 Hz ; NH) ; 7,18—7,75 (aromás hidrogének) ; 6,43 (s, COCHCl2) ; 6,07 (d ; J = 4,0 Hz ; benzil OH) ; 3,9—5,1 (m ; H—1 és —CHtF), 3,14 (s, SOäCH3). 9. példa. D-(threo)-l-(p-metil-szulfonil-fenil)-2-(difluor--aeetamido)-3-fluor-l-propanol. A 8.C. példában kapott D-(threo)-l-(p-metil-szulfonil-fenil)-2-amino-3-fluor-l-propanolt feloldjuk 5 ml etanolban, és 1 g etil-(difluor-acetát)-ot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át hűtő alatt forraljuk, az oldószereket vákuumban eldesztilláljuk, és a kapott maradékot 100 ml kloroform :etanol (75:25) térfogatarányú eleggyel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vákuumban bepároljuk, és a kapott maradékot 90 g szilikagélen kloroform-.etanol (93:7) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint a kívánt terméket tartalmazó hasonló frakciókat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. így D-(threo)-l-(p-metil-szulfonil-fenil )-2-(difluor-acet am ido)-3-fluor-1-propanolt kapunk. Olvadáspont: 141—142 °C. Tömegspektrum : M+ +1 326. Protonmágneses rezonanciaspektrum (DMSO— d6) : 8 8,88 (d ; J = 8,0 Hz ; NH) ; 7,5—8,1 (aromás hidrogének) ; 6,2 (t ; J = 54 Hz ; COCHF2) ; 6,07 (d ; J = 4,0 Hz ; benzil OH) ; 3,7—5,1 (m ; H—1, H—2 és CH2F) ; 3,2 (s ; S02CH3). 10. példa. D-(threo)-l-(p-metil-szulfonil-fenil)-2-(klór-diflnor-acetamido)-3-fluor-l-propanol A 8.D. példában leírtakhoz hasonló módon D-(threo)-l-(p-metil-szulfonil-fenil)-2-amino-3-fluor-1-propanolt reagáltatunk metanolban metil-klór-difluoracetáttal. D-(lhreo)-l-(p-metil-szulfonil-fenil)-2-(klór-difluor-acetamido)-3-fluor-l-propanolt kapunk; tömegspektruma: M+ = 360. 11. példa. D-(threo)-l-(p-metiltio-fenil)-2-(diklór-acetami-do)-3-fluor-l-propanol. A. D-(threo)-l-(p-amino-fenil)-2-ftálimido-3-fluor- 1-propanol. Egy 500 ml-es hidrogénező edényben feloldunk 11 g (32 mmól) D-(threo)-l-(p-nitro-fenil)-2-ftálimido-3-fluor-l-propanolt 120 ml dioxán, 60 ml izopropanol és 10 ml víz elegyében. Hozzáadunk 1 g 10%-os palládiumos szén katalizátort és 3 ml tömény sósavoldatot, majd 3,4 atmoszférás nyomáson 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
