180555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-fenil-2-(acil-amido)-3-fluor-1-propanol származékok előállítására
13 180555 14 hidrogénezzük. A hidrogénezést ellenőrzés közbor addig folytatjuk, amíg az összes kiindulási anyag átalakul a megfelelő p-amino-fenil-származékká. [R, = 0,49; szilikagél vékonyréteg; diklór-nietán: aceton (90:10) térfogatarányú elegy.] A katalizátort kiszűrjük, és 20 ml izopropanollal mossuk. Az ' egyesített szűrletet és izopropanolos mosófolyadékot vákuumban bepároljuk, és a kapott maradékot 30 ml 1 n nátrium-hidroxid oldatban oldjuk. A vizes oldatot néhányszor extraháljuk diklór-metánnal, az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott maradékot vízmentes etanol és dietil-éter elegyből kristályosítjuk, a csapadékot kiszűrjük és szárítjuk, így 6,2 g (19,7 mmól; 62%) D-(threo)-l-(p-amino-fenil )-2-f tál imido-3-fl uor-1 -propanolt kapunk. Olvadáspont : 145,5—147 °C. Tömegspektrum: M+ 314. Az analízis eredményei a C17H15N203F összegképletre : számított: C % 64,97; H % 4,81; N % 8,91; F % 6,05; mért: C % 65,23; H % 4,96; N % 8,79; F % 5,75. B. D-(threo)-l-(p-mctiltio-fenil)-2-ftálimido-3- -fluor-l-propanol. 3 g (9,6 mmól) l)-(threo)-l-(p-amino-fenil)-2-ftálimido-3-fluor-l-propanol 60 ml diklór-metánnal készült oldatát 0 °C-ra hűtjük, és hozzáadunk 11 ml diklór-metános 70 mg/ml koncentrációjú nitrozil-klorid oldatot. Utána 0,8 g nátrium-tiometilátot és 10 ml etanolt adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 18 órát kevertetjük. További 0,2 g nátrium-tiometilátot adunk hozzá, és még egy órát kevertetjük. A reakcióelegyet megszűrjük, és a szűrletet bepároljuk, így D-(threo)-l-(p-metiltio-fenil)-2-ftálimido-3-fluor-l-propanolt kapunk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk a 11.C. példában. C. I)-(threo)-l-(p-metiltio-fenil)-2-amino-2-fluor-l-propanol. A ll.C. példában előállított D-(threo)-l-(p-metiltio-fenil)-2-ftálimido-3-fluor-l-propanolt feloldjuk 20 ml vízmentes etanolban és 0,55 ml hidrazin-hidrátot adunk hozzá. Az elegyet 3 órán át hűtő alatt forraljuk, majd szűrjük. A D-(threo)-l-(p-metiltio-fenil)-2-amino-3-fluor-1-propanolt tartalmazó szűrletet további tisztítás nélkül használjuk a ll.D. példa szerinti eljáráshoz. D. D-(threo)-l-(p-metiltio-fenil)-2-(diklór-acetamido)-3-fluor-l-propanol. 1,4 ml metil-(diklór-acetát)-ot adunk a l.C. példában előállított D-(threo)-l-(p-metiltio-fenil)-2- -amino-3-fluor-l-propanolt tartalmazó szűrlethez. A reakcióelegyet 2 órán át hűtő alatt forraljuk, vákuumban bepároljuk, és a kapott maradékot 90 g szilikagéllel töltött oszlopon d iklór-metán : izopropanol:28%-os nmmónium-hidroxid oldat (90:6:0,1) térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a kívánt terméket tartalmazó hasonló frakciókat egyesítjük, és az egyesített eluátumokat bepárolva 1,1 g D-(threo)-l-(p-metiltio-fenil)-2-(diklór-acetamido)-3-f 1 uor-1 -propanolt kapunk. Tömegspektrum : M+ 325,153 (CH.,SCl,H1CH,Oílíj 12. példa. D-(threo)-l-fenil-2-(diklór-acetamido)-3-fluor-l-propanol. A. D-(thrco)-l-fenil-2-ftálimido-3-fluor-l-propanol. A 11. A. példában leírtak szerint előállított 800 mg D-(threo)-l-(p-amino-fenil)-2-ftálimido)-3-fluor-1-propanol 40 ml diklór-metánnal készült oldatát 0 °C-ra hűtjük, és 3 ml diklór-metános 70 mg/ml koncentrációjú nitrozil-klorid oldatot adunk hozzá, A reakcióelegyet 0 °C-on 20 percig kevertetjük, majd a keletkezett csapadékot kiszűrjük, és diklór-metánnal mossuk, így a D-(threo)-l-(p-amino-fenil)-2- -ftálimido-3-fluor-l-propanol diazónium-klorid sóját kapjuk. A fenti diazónium-klorid sót 6 ml hideg vízben oldjuk, és gyorsan hozzáadjuk az oldatot 1,6 g 50 %-os vizes foszfinsav oldathoz, amelyet előzetesen jeges vizes fürdőben lehűtöttünk. A reakcióelegyet hagyjuk 25 °C-ra melegedni, majd 3 órát 25 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyet összesen 75 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített diklór-metános extraktumokat híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, a diklór-metános oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva maradékként 0,7 g D-(threo)-l-fenil-2-ftálimido-3-fluor-l-propanolt kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk a 12.B. példa szerinti eljárásban. B. D-(threo)-l-fenil-2-amino-3-fluor-l-propanol. A 12.A. példában előállított D-(threo ) -1 -f en i 1 -2 - -ftálimido-3-fluor-l-propanolt feloldjuk 10 ml vízmentes etanolban, hozzáadunk 0,12 ml hidrazin-hidrátot, és 3 órán át forraljuk hűtő alatt, majd szűrjük, és a szűrlet bepárlásával maradékként D-(threo)-l-fenil-2-amino-3-fluor-l-propanolt kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a 12.C. példában. C. D-(threo)-l-fenil-2-(diklór-acetamido)-3-fluor-1-propanol. A 12.B. példában előállított D-(threo)-l-fenil-2- -amino-3-fluor-l-propanolt feloldjuk 6 ml metanolban, hozzáadunk 1,4 ml metil-(diklór-acetát)-ot, és hűtő alatt forraljuk, közben a reakcióelegy pH-ját trietil-amin adagolásával 8,0-on tartjuk. A visszaforralást addig folytatjuk, amíg az összes kiindulási anyag elreagál. A reakció menetét szilikagélen kloroform :etanol (97:3) térfogatarányú eleggyel kifejlesztett vékony ró tegkro ti latogramon követjük nyomon. Az összes kiindulási anyag elreagálása után a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot 2,8 X X 30 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk kloroform-.etanol (99:1) térfogat arányú eleggyel eluálva. 4 ml térfogatú frakciókat szedünk kétpercenként. A vékonyrétegkroniatográfiás meghatározás alapján a kívánt terméket tartalmazó hasonló frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. így 0,4 g (1,43 mmól ; 56%) D-(threo)-l-feniI-2-(diklór-acetamido)-3-fluor-l-propanolt kapunk. Tömegspektrum: 280 (M+ + l), 282 (M+ + 3), 107 (HO+=CH-fenil). Protonmágneses rezonanciaspektrum (DMSO— d„): 8 5,86 (benzil OH) ; 6,51 (Cl2OH) ; 7,31 (fenli.) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
