180555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-fenil-2-(acil-amido)-3-fluor-1-propanol származékok előállítására
9 180555 10 hidrogének) ; 6,1 (cl ; J = 4,0 Hz ; hen/.il OH) ; 4,1—5,3 (ni ; CH2 ; H—1 és H—2). 4. példa. D-(threo)-l-(p-nitro-fenil)-2-(R,S-klór-fIuor-acetain ido)-3-fl nor- 1-propanol. 1,1 g l.C. példában leírt módon előállított D-(threo)-l-(p-nitro-fenil)-2-amino-3-fluor-l-propanol és 0,5 ml etil-klór-fluor-acetát 14 ml etanollal készült oldatához 0,2 ml trietil-amint adunk. A reakcióelegyet nitrogéngáz alatt 2 órán át hűtő alatt forraljuk. Utána további 0,5 ml etil-klór-fluor-acetátot adunk hozzá, és folyamatosan addig forraljuk, amíg a reakció lényegében végbemegy, amit kloroform : metanol (9:1) térfogatarányú elegyben kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon a kiindulási anyag eltűnése jelez. Az oldószereket vákuumban eldesztilláljuk, és a kapott maradékot 40 g szilikagélen kloroformmal eluálva kromatografáljuk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a kívánt terméket tartalmazó hasonló frakciókat egyesítjük, vákuumban szárazra pároljuk, így 0,97 g D-(threo)-l-(p-nitro-fenil)-2-(R,S-klór-fluor-acetamido)-3-fluor-l-propanolt kapunk. Tömegspektrum: M+ 309 ; m/e 157, 156, 153, 152, 139, 137, 136, 122, 106, 105, 102, 94, 78, 77, 76, 70, 67, 62, 60, 52, 51 és 50. 5. példa. A. D-(threo)-l-(p-nitro-fenil)-2-(klór-difluor-acetam ido)-3-fl nor-1 -propanol A 2. példában leírtakhoz hasonló módon reagáltatunk D-(threo)-l-(p-nitro-fenil)-2-amino-3-fluor-1-propanolt metanolban vagy etanolban metil-(klór-difluor-acetát)-tal. A kapott terméket a 2. példában leírtakhoz hasonlóan elkülönítjük, és tisztítjuk, így’ a következő vegyületet kapjuk : D-(threo)-l-(p-nitro-fenil)-2-(klór-difluor-acetamido)-3-fluor-1-propanol; tömegspektruma: M+ + 1 = 327. B. D-(threo)-l-(p-nitro-fenil)-2-(metil-szulfonil-acetamido)-3-fluor-l-propanol A 2. példában leírtakhoz hasonló módon D-(threo) -l-(p-nitro-fenil)-2-amino-3-fluor-l-propanolt reagáltatunk metanolban vagy etanolban metil- vagy etil-(metil-szulfonil)-acetáttal, így D-(threo)-l-(p-nitro-fenil)-2-(metil-szulfonil-acetamido)-3-fluor-l-propanolt kapunk. Az utóbbi vegyületnél a következő adatokat kaptuk protonmágneses rezonanciaspektrumban (DMSO—d6): 8 2,91 (3H ; s, CH3S02CH2) ; 4,04 (2H, s, CH3 S02CH2) ; 6,08 (1H ; d ; J = 5,0 Hz ; benzil OH) ; 7,86 (4H; AA‘ BB’ kvartett közepe, aromás hidrogének. 6 6. példa. D-(threo)-l-(p-nitro-fenil)-2-(diklór-deutero-acetamido)-3-fluor-1-propanol. 0,75 g D-(threo)-l-(p-nitro-fenil)-2-(diklór-acetamido)-3-fluor-l-propanol 7 ml deuterált metanollal (CH3OD) készült oldatához 0,7 ml trietil-amint adunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át kevertetjük. Utána vákuumban bepároljuk, és a kapott maradékot éjszakán át vákuumban, foszfor-pentoxid felett szárítjuk. A maradékot 5 ml metanolban oldjuk, és szárazra pároljuk. Ezt mégegyszer megismételjük. A kapott terméket etil-acetát /n-hexán elegyből átkristályosítva 0,59 g D-(threo)-l-(p-nitro-fenil)-2-(diklór-deutero-aeetamido)-3- -fluor-l-propanolt kapunk. Tömegspektrum : (M+ +1) 326. Protonmágneses rezonanciaspektrum (DMSO— de): S 8,6 (d ; J = 8 Hz ; NH) ; 7,96 (ABq ; J == 10 Hz ; aromás hidrogének) ; 6,15 (d ; J = 5 Hz ; benzil OH). 7. példa. Nátrium-D-(threo)-l-(p-nitro-fenil)-2-(diklór-acetamido)-3-fluor-l-propil-hemiszukcinát. 1,3 g (4 mmól) D-(threoj-l-(p-nitro-fenil)-2-(diklór.acetamido)-3-fluor-l-propanol 12 ml dioxánnal készített oldatához 0,92 g (8 mmól) borostyánkősavanhidridet és 2,4 ml trietil-amint adunk. Az oldatot 6 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd bepároljuk, és a maradékot 200 ml kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot híg sósavoldattal majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott maradékot dietil-éterből átkristályosítjuk, így 950 mg (56%) D-(threo)-l-(p-nitro-fenil)-2-(diklór-acetamido)-3-fluor-l-propil-szukcinátot kapunk. 850 mg (2 mmól) D-(threo)-l-(p-nitro-fenil)-2- -(diklór-acetamido)-3-fluor-l-propanol-szukcinátot feloldunk vízben, hozzáadunk 168 mg (2 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot, 15 percig kevertetjük, szűrjük, a szűrlethez vizet adunk, majd bepároljuk, így 800 mg nátrium-D-(threo)-l-(p-nitro-fenil)-2- -(diklór-acetamido)-3-fluor-l-propil-hemiszukcinátot kapunk maradékként. Protonmágneses rezonanciaspektrum (D20): 8 2,68 (4H ; m ; a hemiszukcinát CH2 csoportja) ; 6,1 (1H ; d ; J = 3,0 Hz ; benzil H) ; 6,28 (1H ; s ; CHC12) ; 7,8 (4H ; AA, BB kvartett közepe ; aromás hidrogének). 8. példa. D-(threo)-l-(p-metil-szulfinol-fenil)-2-(diklór-acetamido)-3-fluor-l-propanol. A. D-(threo)-l-(p-metil-szulfinol-fenil)-2-ftálimido-1,3-propándiol. 71 g (200 mmól) tiamfenikolt felszuszpendálunk 300 ml víz és 25 ml tömény sósavoldat elegyében. A reakcióelegyet 6 órán át kevertetjük hűtő alatt forralva, majd vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékhoz 100 ml toluolt adunk, és bepároljuk. Ezt a műveletet megismételjük, és a maradékot megszárítva l-(p-metil-szulfonil-fenil)-2-amino-l,3-propándiol-hidrokloridot kapunk. Az előbbi szárított maradékot elkeverjük 1400 ml toluolban, majd keverés közben 29,9 g trietil-amint és 44 g ftálsavanhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 6 órán át forraljuk Dean-Stark vízleválasztó feltéttel ellátott lombikban hűtő alatt. A reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, majd a kapott maradékot 1,5 liter etil-acetátban feloldjuk, az etil-acetátos oldatot 800 ml 1 n sósavoldattal mossuk, a sósavas mosófolyadékokat 2x 500 ml etil-acetáttal extraháljuk, és utána az etil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 6Ö 65 5
