180514. lajstromszámú szabadalom • Eljárás apovinkaminsavészterek, illetve vinkaminsavészterek és apovinkaminsavészterek egyidejű előállítására
9 180 514 10 háljuk. Az egyesített diklónnetános oldatot vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a párlási maradékot 5 ml etanolból kristályosítjuk. Kitermelés: 1,5 g (82%) cím szerinti vegyidet. Olvadáspont: 122 °C (etanolból). Infravörös spektrum (KBr) : 1735 (COäC2H5), 1638 (C = C), 1615 cm-1 (aromás). Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) : 8 = 7,6-7,0 ppm (4H, m, aromás protonok), 6,12 (1H, s, vinil-H), 4,45 (2H, q, J = 7,3 eps, COOCH2 CH,), 4,15 (1H, 3 H), 1,40 (3H, t, J = 7,3 eps, CH2CH3), 1,02 (3H, t, J = 7,3 eps, COOCH,CH3). Analízis eredmények a C22H2f,K20.1 összegképlet ( mólsúly: 350,34) alapján számított % : C 75,39; H 7,47; N 7, 99; talált %: C 75,40; H 7,42: X 7,75. 10. példa dl-Vinkamin és dl-apovinkamin 0,44 g (1,19 mmól) a 6. példában előállított dl-14- -metoxikarbonil-14-hidroxiamino-3a, 16 a-eburnánt enyhe melegítés közben 1,6 ml jégecetben oldunk, az oldathoz 16 ml 5%-os vizes kénsav-oldatot adunk és vízfürdőn 2 órán át melegítjük. Ezután az elegyet jeges hűtés közben tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal lúgosítjuk, és a lúgos oldatot diklórmetánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd szűrjük, a szfirletből vákuumban az oldószert eltávolítjuk. A maradékhoz, amely dl-vinkamint, dl-epivinkamint, dl-apovinkamint és kiindulási anyagot tartalmaz, 1,5 ml abszolút metanolt és 90 mg nátriummetilátot adunk, amikoris a dl-epivinkamin dl-vinkaminná alakul. Ekkor a dl-apovinkamin és a reagálatlan kiindulási hidroxiamino-vegyület oldatban marad. A kivált tiszta dl-vinkamint leszűrjük, metanollal mossuk. Kitermelés: 0,18 g (42%) dl-vinkamin. Olvadáspont: 234 °C (klórbenzolból). Tömegspektrum : infravörös színképe mindenben megegyezik a 163 143 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás szerint előállított dl-vinkaminéval. A nátriummetilátos szűrlethez 11 ml kénsavas metanolos oldatot (37 ml metanol és 13 ml tömény kénsav) adunk és 1,5 órán át forraljuk. Ezután az elegyet jeges vízre öntjük, tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal lúgosítjuk, diklórmetánnal többször extraháljuk. Az egyesített diklórmetán oldatot vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk, a párlási maradékot 2 ml metanolból kristályosítjuk. Kitermelés: 0,13 g (32%), a 8. példában leírt dl-apovinkaminnal minden fizikai és kémiai sajátosságában megegyező termék. 11 11. példa dl-Vinkamin és dl-apovinkaminsav-etilészter A 10. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a dl-vinkamin kiszűrése után nyert nátriummetilátos anyalúgot ecetsavval közömbösítjük, vákuumban az oldószert eltávolítjuk és a maradékot kénsavas etanollal 1 órán át forraljuk. A 10. példa szerinti feldolgozás után kapott anyagot etanolból kristályosítva 0,10 (23%) dl-apovinkaminsav-etilésztert kapunk. Olvadáspont: 122 °C. 12 példa dl-Apovinkamin 2.0 g (5,93 mmól) a/z 5. példában előállított dl-14- -oxo-15-hidroxiimíno-3a, 16a-E-homo-eburnánt 60 ml kénsavas metanolban (372 ml metanol+135 ml tömény kénsav-oldat) vízfürdőn 2,5 órán át forralunk. A reakcióé legyet jeges vízre öntjük, tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal lúgosítjuk és diklórmetánnal többször extraháljuk. Az oldószert vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szűrletet eltávolítjuk, majd a maradékot 5 ml metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 1,2 g (60%) dl-apovinkamin. Olvadáspont: 133—135 °C. 13. példa dl - Apó vinkan í insav -et i lészt er 2.0 g (5,93 mmól) az 5. példában előállított dl-14- -oxo-15-hidroxiimino-3a, 16a-E-homo-eburnánt 37 ml abszolút etanol és 13 ml tömény kénsav-oldat elegyóben 3 órán át vízfürdőn forralunk. Ezután az elegy ?t 100 ml jeges vízre öntjük és tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal pH: 9 értékre lúgosítjuk, a lúgos oldatot diklórmetánnal háromszor extra háljuk. Az egyesített szerves oldatot vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 5 ml etanolból kristályosítjuk. Kitermelés: 1,3 g (62,5%) dl-apovinkaminsavetilészter Olvadáspont : 122 ”C. 14. példa A dl-apovinkamin képződésének mechanizmusa a dl-14-oxo-15-hidroxiimino-3a, 16a-E-homoeburnánbol 100 mg (0,29 mmól) az 5. példában előállított dl-14-oxo-15-hidroxiimino-3a, 16a-E-homo-eburnánt 6 ml híg kénsavas etanolban (37 ml etanol-j-1,3 ml tömény kénsav-oldat) vízfürdőn forralunk. A reakcióelegyből 10 percig tartó melegítés után 3 ml mintát jeges vízre öntünk, 1:1 higítású vizes ammcniumhidroxid-oldattal óvatosan pH: 8 értékre lúgosítjuk és a lúgos oldatot diklórmetánnal extraháljuk. A szárított diklónnetános oldatot preparatív rétegkromatográfiás kezelésnek vetjük alá (KG--PF254+ 36fi, benzol-metanol 14:3 arányú elegye, a kiindulási dl-14-oxo-15-hidroxiimino-3a, 16cc-E-homo-eburnán R, értéke nagyobb, mint a dl-14- -meto'cikarbonil-14-hidroxiamino-3a, 16a-eburnán R( érléke, eluálás éteres diklórmetánnal). Az adszorbensről történő leoldás után 10 mg 179 °C olvadáspont ú dl-14-metoxikarbonil-14-hidroxiamino-3a, 1 la-ebumán, valamint 30 mg 258 °C olvadáspontú változatlan dl-14-oxo-15-hidroxiimino-3a, 16a-E -homo-eburnán izolálható. A reakcióelegy másik felét 6 órán át melegítjük. A szokásos feldolgozás után 25 mg (50%) dl-apovinkaminhoz jutunk. Olvadáspont: 133—135 °C 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
