180506. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-vajsav származékok előállítására
3 180 506 4 arra a következtetésre jutottunk, hogy az alkalmazott kiindulási anyag a karbamoil-csoporton kívül szabad karboxil-csoportot is kell tartalmazzon, hogy elérjük a karbamoilcsoport nitril-csoporttá történő átalakításánál a kívánt átalakítási fokot, valamint nagyon fontos a kiindulási anyagban a karboxil- és a karbamoil-csoport közötti intramolekuláriis távolság, mely távolságnak, ha a kívánt átalakulási fokot el akarjuk érni, akkorának kell lennie, hogy az említett két funkciós csoport — a karboxil- és a karbamoil—csoport-heterociklusos gyűrűt alkothasson. A találmány szerinti új kémiai reakció alkalmazásának számos előnye van, például az alkalmazott reakciópartnerek nem drágák, könynyen hozzáférhetők, a kiindulási propionsavszármazékok tartalmazhatnak hidroxil-csoportot, anélkül, hogy a hidroxil-csoportot védőcsoporttal kellene ellátni, továbbá a kiindulási propionsav-származéknak az alkánsavanhidriddel vagy -halogeniddel végbemenő reakciója még szobahőmérsékleten is gyorsan befejeződik, és a kiindulási anyag karbamoilcsoportja jó kitermeléssel alakítható át nitril-csoporttá. Ezeknek az előnyös tulajdonságoknak alapján a találmány szerinti eljárás mind gyakorlati szempontból mind az ipán alkalmazás szempontjából jól hasznosítható. A találmány szerinti eljárásban az (I) általános képletű 4—amino-vajsav származékokat — ahol a képletben Rt jelentése hidroxilcsoport vagy benziloxikarbonil-csoporttal védett, —, vagy nem védett amino-csoport — úgy állítjuk elő, hogy a kiindulási (II) általános képletű propionsav-származékot — ahol R4 jelentése a fenti — valamely (III) általános képletű alkánsavhidriddel — ahol, a képletben R2 és R3 jelentése 1—4 szénatamos alkil-csoport — valamely (IV) általános képletű alkánsavhalogeniddel — ahol a képletben R3 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport és X jelentése halogénatom, különösen klór- vagy brómatom — főleg folyékony tercier amint tartalmazó reakciójjözegben reagáltatunk, és a kapott (V) általános képletű nitril-származék — ahol Rx jelentése a fenti — nitril-csoportját aminometil-csoporttá redukáljuk, és a kapott (I) általános képletű 4—amino-vajsav-származékról — ahol Rj jelentése a fenti — kívánt esetben az amino-védőcsoportot eltávolítjuk. A találmány szerinti eljárás egy előnyös fo~ ganatosítási módja szerint az (I) általános képletű 4—amino-2-hidroxivajsavat vagy 2,4—diamino-vajsavat — ahol a képletben R4 jelentése hidroxil-csoport vagy benziloxi-karbonilcsoporttal védett —, vagy nem védett aminocsoport — állítjuk elő, oly módon, hogy valamely (II) általános képletű propionsav-származékot — ahol a képletben Rt jelentése hidroxil—csoport, vagy benziloxikarbonil-csoporttal védett — amino-csoport —, valamely (III) általános képletű alkánsavanhidriddel — ahol R3 és R4 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport — vagy valamely (IV’) átalános képletű alkánsavkloridddal vagy alkánsavbromiddal — ahol R;j jelentése a fenti — főleg folyékony tercier amint, különösen piridint tartalmazó reakcióközegben reagáltatunk, és a kapott (V) általános képetű nitril-származékot — ahol Rj jelentése a fenti — hidrogéngázzal redukáljuk, és a kapott (I) általános képletű 4—amino-vajsavszármazékról — ahol Rj jelentése a fenti — adott esetben a védőcsoportot eltávolítjuk. A találmány szerinti eljárás első lépésében általában a (II) általános képletű propionsavszármazékot — ahol R[ jelentése a fenti — valamely (III) általános képletű alkánsavanhidriddel — ahol R3 és R/( jelentése a fenti — vagy valamely (IV) általános képletű alkánsavhalogeniddel — ahol R3 és X jelentése a fenti — főleg folyékony tercier amint tartalmazó száraz, a (II) általános képletű kiindulási anyagot a (II) általános képletű alkánsavhidridet és a (IV) általános képletű alkánsavhalogenidet is oldó reakcióközegben reagáltatunk. Folyékony terciear aminok példáiként az alábbiakat soroljuk fel: piridin, pikolin, piperidin és 1—4 szénatomos alkil—csoportot tartalmazó trialkil-aminok, például trimetil-amin, trietil-amin, tri-nbutil-amin, tri-i-butil-amin. A találmány szerinti eljárásban a legelőnyösebb reakcióközegként száraz piridin alkalmazása. Az első lépést végrehajtjuk szobahőmérsékleten, kívánt esetben alkalmazhatunk azonban magasabb hőmérsékletet is, mely hőmérséklet az alkalmazott oldószer forráspontját is elérheti. A szükséges reakcióidő általában 1—3 óra közötti. A kiindulási (II) általános képletű propionsav-szánmazékok példáiként az alábbiakat soroljuk fel: 4—karbamoil-propinsav; 2—amino— 4—karbamoil-propinsav (L—aszparagin néven ismert), ennek az amino-csoporton védett származékai ; és 2—hidroxi—4—karbamoil-propionsav (L-malamidsav néven ismert). Amennyiben a kiindulási (II) általános képletű pfopionsavszármazék — ahol R4 jelentése a fenti — a karbamoil-csoportban jelenlevő amino-csoporton kívül másik amino-csoportot is tartalmaz, úgy ezt az amino-csoportot valamilyen ismert amino-védőcsoporttal védeni kell. Másrészt, amennyiben a kiindulási (II) általános képletű propionsavszármazék — ahol Rj jelentése a fenti — hidroxil-csoportot tartalmaz, úgy ezt a hidroxiilcsoportot nem szükséges védeni. Az anr'no-védőcsoport előnyösen olyan csoport, mely könnyen lehasítható az amino-csoporton védett nitrilszármazékról a találmány szerinti redukciós lépésben. Például a legelőnyösebb a benziloxikarbonil-csoport amino-védőcsoportként való alkalmazása, mivel ez a csoport a hidrogenolizis során a második lépésben, nevezetesen az (V) általános képletű nitril-származék — ahol R, jelentése a fenti — redukciójával egyidejűleg lehasítható. Ha a kiindulási (II) általános képletű propionsavszármazékot, ahol Rj jelentése aminocsoport, amino-védőcsoporttal kell védeni, a kiindulási vegyület amino-csoporton védett szár5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
