180506. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-vajsav származékok előállítására
5 180 506 6 mazéka úgy állítható elő, hogy a kiindulási vegyületet a peptid-szintézisnél általában szokásos amíno-védőcsoport bevitelére alkalmas ismert reagens, a klórhangyasav-benzilészter lényegében ekvimolárís mennyiségével 'reagáltatjuk. A fenti reagenst a szabad amino-csoportot tartalmazó (II) általános képletú vegyületekkel — ahol R, jelentése a fenti — a peptidszintéziseknél ismert eljárások szerint, megfelelő oldószerben, például vízben, etanolban, acetonban, vagy ezek elegyében semleges vagy bázisos körülmények között reagálhatathatjuk. A (III) általános képletű savanhidrid — ahol Rí és R, jelentése a fenti — előnyösen ecetsavanhidrid, de használható priponsavanhidrid vajsavanhidrid is. A (V) általános képletű savhalgonidként — ahol Rs és X jelentése a fenti •— savklo'ridok és savbromidok, előnyösen ecetsavklorid alkalmazható. Természetesen alkalmazható ecetsavbromid, propionilklorid, propionilbromid, vajsavklorid, vagy vajsavbromid is . A (III) általános képletű savanhidridet — ahol R'i és R/( jelentése a fenti vagy a (IV) általános képletű savhalogenidet — ahol R3 és X jelentése a fenti — a kiindulási (II) általános képletű vegyülethez — ahol R, jelentése a fenti — viszonyítva 1:1 mólarányban vagy ennél nagyobb mólarányban alkalmazzuk. A reakció befejeződése után a kapott reakcióelegyet felmelegítjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, majd a visszamaradó anyagot sósav-oldattal kezeljük, amikoris az (V) általános képletű nitril-származék — ahol Rj jelentése a fenti — kiválik. Az (V) általános képletű nitril-származék — ahol R, jelentése a fenti — redukcióját bármilyen hidrogénezési eljárással végezhetjük melylyel a nitril-csoport aminometil-csoporttá alakítható. Az (V) általános képletű nitril-származékot — ahol R, jelentése a fenti — előnyösen valamilyen hidrogénező katalizátor jelenlétében — mint például platina-oxid, fém platina és palládium — katalitikusán hidrogénezzük. A kapott 4-amino-vajsav-származékról az amino-védőcsoportot — amennyiben szükséges — valamilyen általános szokásos módszerrel távolítjuk el. Az említett amino-védőcsoportot például gyenge savas hidrolízissel vagy a katalitikus redukciós lépésben hidrogenolízissel távolíthatjuk el. A találmány szerinti eljárással biokémiai szempontból értékes vegyület, az L-2,4-diaminovajsav és az L(-)-4-amino-2-hidroxi-vajsav könynyen előállíthatok. A különböző amino-glükozid antibiotikumok előállítása szempontjából különösen fontos reagens az L(-)-4-amino-2-hidroxivajsav, mellyel bizonyos amino-glükozid antibiotikumokkal — mint például kanamicin A, B, C vagy ribostamicin — gyógyászati szempontból hatásos félszintetikus antibiotikumokat lehet előállítani. Ezek az antibiotikumok erős hatásúak számos amino-glükozid antibiotikummal rezisztens baktériummal szemben (például a 4 008 362 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A találmány szerinti eljárásban például az N-benzil-oxikarbonil-L-aszparagin-t ( II/ képletű vegyület — ahol R( jelentése az -NHCOOCH2- C,;H.--csoport)-piridinben szobahőmérsékleten 1 órán keresztül ecetsavanhidriddel kezeljük, majd a kapott reakcióelegyből a piridint csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot sósav-oldattal kezeljük, amikoris az N-benziloxikarbonil-/3-ciano-L-alanin kristályosodik ki. A kapott nitril-szá'rmazék közbenső terméket ezután platina-oxid katalizátor jelenlétében valamilyen szokásos hidrogénezési reakcióban hidrogéngázzal redukáljuk, és így a közbenső termék nitril-csoportját aminometilcsoporttá alakítjuk és egyidejűleg eltávolítjuk a benziloxikarbonil-csoportot (az amino-védőcsoportot), majd a kapott nem-védett terméket megfelelő módszerrel, például átkristályosítással tisztítjuk. így az L-2,4-diamino-vajsav L-aszparagin-ból nagy kitermeléssel (75%) könnyen előállítható. Az L(-)-4-amino-2-hidroxi-vajsav a fentiek szerint kapott L-2,4-diamino-vajsavból állítható elő (Agr. Biol. Chem. 40, 8, 1649— 1650 /1976/). A találmány szerinti eljárásban használhatjuk kiindulási anyagként az L-malamidsavat (/II/ képletű vegyület — ahol R, jelentése hidroxil-csoport). így 61%-os kitermeléssel kapjuk az L-(-)-4-amino-2-hidroxi-vaj savat, anélkül, hogy a közbenső nitril-származékot izolálni kellene, amikoris a nitril-származékot redukáljuk és a kapott terméket tisztítjuk. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott reagensek mindegyike olcsó, minden reakciólépés enyhe reakciókörülmények között megy végbe, a reakció során nem lép fel izomerizáció és a végterméket nem szükséges optikai úton szétválasztani. Ezért a találmány szerinti eljárás gyakorlat szempontból jól alkalmazható. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük. 1. példa * A)N-benziloxikarbonil-ß-ciano-L-alanin szintézise 2,66 g (10 millimól) N-benziloxikarboml-L-aszparagin-hoz (Journal of Organic Chemistry 26, 3356—3360 /1960/) hozzáadunk 30 ml száraz piridint és 1,2 ml (12 millimól) ecetsavanhidridet, majd a kapott reakcióelegyet 1 órán keresztül 20—25 °C hőmérsékleten keverjük. Az így kapott reakcióelegyet a piridin csökkentett nyomáson történő lepárlásával szirup sűrűségűre pároljuk be, majd ehhez a sziruphoz hozzáadunk 50 ml In sósav-oldatot. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük. A kapott színtelen tűszerű kristályok alakjában jelenlevő anyagot szűréssel elválasztjuk, hideg vízzel mossuk és szárítjuk, így 2,0 g Nri>en2iloxikarbonil-/?-ciano-L-alanin-t kapunk. Kitermelés: 83%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
