180494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izokinolin származékok előállítására
5 180494 6 felelő alkil-halogenidek vagy -tozilátok, illetve savkloridok vagy savanhidridek. A h) és a k) reakciók sorrendje megváltoztatható. Az n) lépés során az (V) képletű ketont redukáljuk katalitikus hidrogénezés útján, hidrogént használva redukálószerként az Adams-féle katalizátor jelenlétében. Az m) lépést ugyanígy hajthatjuk végre. Az o) lépést egy alkalmas oxidálószert, például Jones-féle reagenst vagy piridinium-klórkromátot használva hajthatjuk végre. X helyén halogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából egy, X helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületet egy halogénezőszerrel reagáltathatunk, előnyösen egy szerves oldószerben. Például a klórszármazékok esetén a megfelelő kiindulási anyagot egy alkalmas klórozószerrel, például N-klór-szukcinimiddel, szulfuril-kloriddal vagy N-klór-benztriazollal reagáltatjuk, előnyösen a 4 098 790 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon eljárva. A bróm-származékok esetén a megfelelő kiindulási anyagot egy alkalmas brómozószerrel, például N-bróm-szukcinimiddel, piridinium-bromid-perbromiddal, de különösen fenil-trimetil-ammónium-tribromiddal reagáltatjuk. A (VI) és a (VII) általános képletű amidok új vegyületek. így természetesen az ezeket egymásba foglaló (VIII) általános képlet — amelyben a —D— —E— csoport —CO—NR3— vagy —NR3—CO— képletű csoportot jelent, R, R1, R2 és R3 jelentése pedig az (I) általános képletnél megadott — alá eső vegyületek is újak. Az (í) általános képletű vegyületeket tehát a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet redukálunk, majd kívánt esetben egy így kapott, X helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületet X helyén halogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületté halogénezünk és/vagy egy, R3 helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületet R3 helyén alkilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületté alakítunk. Miként említettük, az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik a központi idegrendszerre hatnak. Ugyanakkor toxicitásuk csekély. A központi idegrendszerre kifejtett hatásukat állatokon olyan jól ismert farmakológiái módszerekkel tanulmányozhatjuk, mint például patkányokon a katalepszis kiváltása, kondicionált megelőzési reakció gátlása és az amfetamin által kiváltott sztereotip viselkedés megváltoztatása. Ezeknek a kísérleteknek a végrehajtása során bizonyságot nyert, hogy az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik markáns központi idegrendszeri hatóanyagok neuroleptikus, szedatív (nyugtató), izomelemyesztő és hányásgátló (antiemetikus) tulajdonságokkal. Ezek a tulajdonságok — magas terápiás indexeikkel párosulva — alkalmassá teszik ezeket a vegyületeket enyhe félelmi állapotok és bizonyos pszichotikus állapotok, például skizofrénia vagy akut mánia kezelésére. Az (I) általános képletű vegyületek hatásosak igen széles dózistartományban. Aktuális dózisuk olyan tényezőktől függ, mint a konkrét esetben hasznosított vegyidet típusa, a kezelni kívánt tünet, valamint a kezelendő emlős típusa és mérete. Általában azonban a szükséges napi dózis 0,05 mg/testsúlykg és 10 mg/testsúlykg között mozog, például felnőtt emberek kezelése esetén mintegy napi 0,2—5 mg/testsúlykg. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat rendszerint orálisan vagy injektálás útján adjuk be, és e célból rendszerint valamilyen gyógyászati készítmény formájában hasznosítjuk. Az ilyen készítményeket a gyógyszergyártásból jól ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Egy ilyen gyógyászati készétmény rendszerint legalább egy hatóanyagot és a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokat tartalmaz. E gyógyászati készítmények előállítása során a hatóanyagot rendszerint összekeverjük vagy hígítjuk valamilyen hordozóanyaggal, vagy pedig hordozóanyagba foglaljuk. Az utóbbi esetben a hordozóanyag például kapszula, ostya, papír vagy más fajta tároló alkalmatosság lehet. Ha a hordozóanyag hígításra szolgál, akkor e célra szilárd, féligszilárd vagy fo'yékony anyagokat használhatunk. Az alkalmazható hordozó- és/ vagy segédanyagokra példaképpen a laktózt, dextrózt, szacharózt, szorbitot, mannitot, keményítőket, gumiarábikumot, kalcium-foszfátot, alginátokat, tragantgyantát, zselatint, szirupot, metil-cellulózt, talkumot, magnézium-sztearátot, 4-hidroxi-benzoesav-metilésztert és 4-hidroxi-benzoesav-propilésztert és az ásványolajat említhetjük. A gyógyászati készítmények továbbá önmagában ismert módon gyors, nyújtott vagy késleltetett hatóanyagleadásúvá alakíthatók. A beadás módjától függően a gyógyászati készítmények elkészíthetők például orális tabletták, kapszulák vagy szuszpenziók, illetve parenterális beadásra alkalmas injektálható oldatok formájában. Előnyösen a gyógyászati készítményeket olyan dózisegységekként formulázzuk, amelyek 1—200 mg, előnyösen 5—100 mg hatóanyagot tartalmaznak. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa l-Benzoil-4-acetonil-l,2,2a,3-tetrahidro-benz[cd]in-dol-5(4H)-on 4 ml metil-lítium (0,0052 mól, 1,3 mólos oldat) 20 ml, lítium-alumínium-hidridről desztillált tetrahidrofuránnal készült oldatát —25 °C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 0,8 ml (0,006 mól) diizopropilamint. A kapott reakcióelegyet ezután addig keverjük, míg a gázfejlődés alábbhagy. A kapott oldatot ezt követően —70 °C-ra hűtjiik, majd egyszerre hozzáadunk 1,4 g (0,004 mól) l-benzoil-l,2,2a,3- -tetrahidro-benz[cd]indol-5(4H)-ont. Ezután a reakcióelegyet —20 °C-ra melegítjük, majd addig keverjük, míg tiszta barna oldatot kapunk (ehhez 45 percre van szükség). Ezután az oldatot megint —70 °C-ra lehűtjük, majd 0,5 g (0,006 mól) 2-nitro-propént adunk hozzá cseppenként. A reakcióelegyet ezt követően —30 °C-ra melegítjük, majd 2 órán át keverjük. Ezután 1 ml perklórsavat adunk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
