180492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolizin-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 180492 10 Szívfrekvencia-R R3 és R4 n Am csökkenés 0/ /o Dózis: 6,4 mg/kg 4-brómfenil-csoport. hidrogénatom 3 di-n- butilamino-csoport 24 Dózis: 5 mg/kg etilcsoport hidrogénatom 4 di-n-butilamino-csoport 35 fenilcsoport hidrogénatom 3 dim> tilamino-csoport 17 4-metoxifenil-csoport hidrogénatom 3 di-n propilamino-csoport 27 3,4-diklórfenil-csoport hidrogénatom 3 dietilamino- csoport 27 Dózis: 4,6 mg/kg 4-brómfenil-csoport hidrogénatom 3 di-n propilamino-csoport 29 Dózis 4,1 mg/kg 4-klórfenil- csoport hidrogénatom 3 di-n propilamino-csoport 27 Dózis: 2,5 mg/kg 4-fluoi'fenil-csoport hidrogénatom 3 di-n butilamino-csoport 31 A (X) általános képletű vegyületeket hasonlóképpen vizsgáltuk. Az alábbi eredményeket kaptuk: Dózis: 10 nig/kg Szívfrekvencia-R R3 és R4 n Am csökkenés (%) etilcsoport hidrogénatom 3 di-n -propilamino-csoport 19 etilcsoport hidrogénatom 3 di-n-butilamino-csoport 30 n-propilcsoport hidrogénatom 3 di-n -propilamino-csoport 29 n-butilcsoport hidrogénatom 3 di-n-butilamino-csoport 12 etilcsoport metilcsoport 3 di-n -propilamino-csoport 20 etilcsoport metilcsoport 3 di-n -butilamino-csoport 25 I. Anti-anginális hatás C) Kísérlet 1. Az alaphatás és az anti-adrenerg hatás vizsgálata A szívbetegségek, különösen az angina pectoris kezelésében használhatónak remélhető vegyületek kiválasztására egy négy kísérletből álló vizsgálatsorozatot végeztünk. Az egyes kísérleteket A, B, C és D kísérletnek nevezzük a továbbiakban. Az A és B kísérletben meghatároztuk a vizsgálandó vegyületek alaphatását egészséges szívű állatokon, a C és D kíséretekben pedig a vegyületek anti-adrenerg sajátságait határoztuk meg. A) kísérlet A vizsgálandó vegyület egy dózisát intravénásán beadtuk egészséges kutyának a szívfrekveneiacsökkentő hatás megállapítására. A szívfrekvencia csökkenését az eredeti szívfrekvenciához viszonyítva %-ban határoztuk meg. B) Kísérlet E kis éilet célja annak az artériás nyomáscsökkenésnek a meghatározása, amelyet a vizsgálandó vegyidet egészséges kutyán idéz elő intravénás beadáskor. Az artériás nyomás csökkenését az eredeti nyomáshoz viszonyítva %-ban fejeztük ki. Ebben a kísérletben kutyáknak intravénásán 1 mg/kg atropinszulfátot adtunk be és azt vizsgáltuk, hogy hány százalékkal csökkenti a vizsgálandó ve- 45 gyűl et a kutyák izoprenalinnal felfokozott szívritmusát. A maximálisan felfokozott szívfrekvenciának és a kezdeti szívfrekvenciának a különbségét az eredeti szívfrekvencia %-ában fejeztük ki és X-szel jelöltük. Az izoprenalin határának eltűnése 50 után a vizsgálandó vegyületet adtuk be intravénásán. Ezután az állat ugyanolyan mennyiségű izoprenalint kapott, mint előbb, és megfigyeltük a szívfrekvencia maximális felgyorsulását, amely kisebb volt, mint az előzőleg megfigyelt érték. Ezt az 55 újabb különbséget a második izoprenalin dózis beadása előtti feljegyzett szívfrekvencia %-ában fejeztük ki és Y-nal jelöltük. Végül Y-t kivontuk X-ből, és az eredményt X %-ában fejeztük ki. 00 D) Kísérlet Ebben a kísérletben azt vizsgáltuk, hogy a vizsgálandó vegyületek mennyire csökkentik kutyák epinefrinnel megnövelt vérnyomását. A kutyáknak előzőleg 1 mg/kg atiopinszulfátot adtunk be intra- 65 vénásan. A vérnyomáscsökkentés kiszámításakor 5
