180492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolizin-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
il 180492 12 'ugyanazt az eljárást követtük, mint amelyet a C kísérlettel kapcsolatban részleteztünk. Ezekben a kísérletekben az alábbi vegyületeket vizsgáltuk előnyösen hidrokloridjuk vagy oxalátjuk alakjában. 2-etil-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoil]-indolizin (A vegyület) 2-n-propil-3-[4-(3-di-n-propilaminopropoxi)-benzoilj-indolizin (B vegyület) 2-n-propil-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxí)-benzoil]-indolizin (C vegyület) 2-n-butil-3-[4-3-di-n-propilaminopropoxi)-benzoil]-indolizin (D vegyület) 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoil]-indolizin (E vegyület) 2-etil-3-[4-di-n-propilaminobutoxi)-benzoil]indolizin (F vegyület) 2-etil-3-[4-(4-di-n-butilaminobutoxi)-benzoil]indolizin (G vegyület) 2-etil-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-3,5-dimetil-benzoilj-indolizin (H vegyület) 2-etil-l-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-3,5-dimetil-benzoil ] -indolizin (I vegyület) 2-n-pentil-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoilj-indolizin (J vegyület) 2-(4-klór-fenil)-3-[4-(3-di-n-propilaminopropoxi)-benzoil ]-indolizin (K vegyület) 2-(4-brómfenil)-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoilj-indolizin (L vegyület) 2-(4-brómfenil)-3-[4-(3-dietilaminopropoxi)-benzoilj-indolizin (M vegyület) 2-(4-fluorfenil)-3-[4-(3-di-n-propilaminopropoxi)-benzoil ]-indolizin (N vegyület) 2-(2-brómfenil)-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoilj-indolizin (P vegyület) 2-(2-brómfenil)-3-[4-(3-di-n-propilaminopropoxi)-benzoilj-indolizin (Q vegyület) 2-(2-brómfenil)-3-[4-(3-dietilaminopropoxi)-benzoil ]-indolizin (R vegyület) 2-(3,4-diklórfenil)-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoilj-indolizin (S vegyület) 2-(3,4-diklórfenil)-3-[4-(3-dimetilaminopropoxi)benzoilj-indolízin (T vegyület) 6 A vizsgálatokban az alábbi eredményeket kaptuk. Vegyület Dózis (mg/kg) A kísérlet B kísérlet C kísérlet D kísérlet A 10 ‘ 40 20 50 50 B 10 40 20 50 50 C 10 35 20 40 50 D 10 40 20 40 40 E 10 40 20 40 50 F 10 40 20 40 40 G 5 40 20 40 50 H 10 30 20 40 40 I 10 30 20 40 40 J 5 30 20 40 50 K 4,1 30 20 40 30 L 2 35 20 30 30 M 10 40 20 15 50 N 10 20 20 40 50 P 10 30 20 50 50 Q 2,5 40 20 50 15 R 5 35 20 50 50 S 10 40 20 50 50 T 10 25 20 15 15 Az A vegyületet további kíséretekben az amiodaronnal hasonlítottuk össze. E kísérletekben mind az A vegyületet, mind az amiodaront intravénásán 10 mg/kg dózisban adtuk be. Mindkét esetben a vegyületek hidrokloridját használtuk 5%-os vizes oldatban, és az injekciót két perc alatt adtuk be. 2. A szívizom oxigénfogyasztására kifejtett hatás vizsgálata Ezt a hatást indirekt módon vizsgáltuk, amelyet „kettős szorzat” módszernek neveznek. Az úgynevezett kettős szorzatot úgy kapjuk meg, hogy az átlagos szisztemikus szisztolés artériás vérnyomást megszorozzuk az egy percre eső szívverések számával. Ekkor egy olyan számot kapunk, amely a szívizom által egy perc alatt elfogyasztott oxigén összmennyiségére jellemző. Minthogy ez a szám igen pontosan jelzi a szívizom oxigpnfogyasztását, az úgynevezett kettős szorzat bármilyen csökkenése azt jelzi, hogy a szívizom oxigénfogyasztása mérséklődött. Ennek a meghatározási módszernek az értékét a vonatkozó tanulmányok alapján az irodalom is alátámasztja [Monroe (Circul. Rés., 14, 294 (1964) Kitamura et al [Circulation, 42, 173 (1970) és Robinson (Circulation, 35, 1073 (1967)]. A kísérletet 30 mg/kg intravénásán beadott pentobarbitállal narkotizált és légcsőkanüllel intubáit kutyákon végeztük. Az egyes paraméterek meghatározását R. Charlier és G. Bauthier módszerével végeztük. (Arzneimittel-Forschung „Drug Research” 23, No 19 1305—1311 [1973]). E kísérlet eredményei azt mutatják, hogy az A vegyület szembetűnően jobban csökkenti a szívizom oxigénfogyasztását, mint az amiodaron. A kísérlet számszerű eredményeit az alábbi táblázatban közöljük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
