180492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolizin-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
25 180492 26 legest, e mossuk, majd széntetrakloridból átkristályosítjuk. 177—178 °C olvadáspontú 2-fenil-3-(4- -toziloxi-benzoil)-indolizint kapunk 52,3% hozammal. A fent ismertetett eljárással a megfelelő kiindulási vegyületekből az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő : Vegyidet Olvadáspont °C 2-(4-fluoi-fenil)-3-(4-toziloxi- 175-benzoilj-indolizin (izopropanol) 2-(4-klór-fenil)-3-(4-toziloxi- 215—217-benzoil)-indolizin (diklóretán) 2-(4-bróm-fenil)-3-(4-toziloxi- 210-benzoilj-indolizin (izopropanol) 2-(4-metoxi-fenil-)3-(4-toziloxi- 181-benzoil)-indolizin (izopropanol) 2-(2-bróm-fenil-)3-(4-toziloxi- 195-benzoil)-indolizin (etilacetát) 2-(3,4-diklói-fenil)-3-(4-toziloxi- 191-benzoil)-indolizin (etilacetát) 2-(3-bióm-fenil)-3-(4-toziloxi- 131-benzoil)-indolizin 2-(3-klór-4-metil-fenil)-3-(4- 179-toziloxi-benzoil)-indolizin (etilacetát) 2-(4-metil-fenil)-3-(4-toziloxi- 176—179-benzoil)-indolizin (széntetraklorid) b) 2-fenil-3-(4-hidroxi-benzoil)-indolizin 11,2 g (0,28 mól) nátriumhidroxid 204 ml metanollal és 102 ml vízzel készített oldatában 30,8 g (0,066 mól) 2-fenil-3-(4-toziloxi-benzoil)-indolizint bzuszpendálunk, és a szuszpenziót egy lombikban 12 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióéi egyet lehűtjük és sósavval semlegesítjük. A kivált csapadékot kiszűrjük. 179 °C olvadáspontú 2-fenil-3-(4-hidroxi-benzoil)-indolizint kapunk 85,2% hozammal. A fent ismertetett eljárással a megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő : Vegyület Olvadáspont °C 2-(4-fluor-fenil)-3-(4-hidroxi-benzoil)-indolizin 2-(4-klór-fenil)-3-(4-hidroxi-benzoil) -indolizin 2-(4-bróm-fenil)-3-(4-hidroxi-benzoil)-indolizin 2-(4-metoxi-fenil)-3-(4-hidroxi-benzoil) -indolizin 2-(2-bróm-fenil)-3-(4-hidroxi-benzoil)-indolizin 2-(3,4-diklór-fenil)-3-(4-hidroxi-benzoil)-indolizin 2-(3-bróm-fenil)-3-(4-hidroxi-228 (diklóretán) 249—250 (izopropanol) 253 (metanol) 214 (diklóretán) 198 (izopropanol) 207—209 (izopropanol) 108—110-benzoil)-indolizin (izopropanol) 2-(3-klór-4-metil-fenil-)3-(4- 183-hidroxi-benzoil)-indolizin (metanol ) 2-(4-metil-fenil)-3-(4-hidroxi- 209—210-benzoil)-indolizin) (benzol) c) 2-fenil-3- [4-( 3-di-n-butilaminopropoxi) -benzoil]-indolizin-oxalát 6,25 g (0,02 mól) 2-fenil-3-(4-hidroxi-benzoil)-indolizin, 5,7 g (0,04 mól) káliumkarbonát és 100 ml metil-etil-keton keverékét egy lombikban 30 percig 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez ezután 20 g (0,1 mól) 1,3-dibróm-propánt adunk, és a reakicóelegyet 12 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés után a reakcióelegyből kiszűrjük az ásványi sókat és metil-et il-két ónnal mossuk. Az oldószert vákuumban kidesztilláljuk, a kapott maradékot a lehető legkisebb mennyiségű izopropanollal elpépesítjük és kromatografáló oszlopon részlegesen tisztítjuk. Nyers 2-fenil-3-[4-(3-bróm-propil)-oxi-benzoil]-indolizint kapunk. Az így kapott 2-fenil-3-(4-(3-bróm-propil)-oxi-benzoilj-indolizin 2—6 grammját (0,006 mól) 50 ml toluolban oldjuk, és az oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 4 g (0,031 mól) N,N-di-n-butilamint A reakcióelegyet 20 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, azután vízzel mossuk. A toluolos fázist szárazra bepároljuk, a kapott olajos maradékot sziliciumdioxid abszorbensről eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. Az igy tisztított bázist vízmentes éterben oldjuk, és az oldathoz oxálsav éteres oldatát adjuk. Az ekkor kivált sót benzolból átkristályosítjuk. 92—93,5 °C olvadáspontú 2-fenil-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoil]-indolizin-oxalátot kapunk 64,4 % hozammal. A fent ismertetett eljárással a megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő: Vegyület Olvadáspont °C 2-fenil-3-[4-(3-di-n-propilamino- 170—171 propoxi)-benzoil]-indolizin- (diklóretán) -oxalát 2-fenil-3-[4-(3-dietilaminopro- 183 poxi) -benzoil ]-indolizin-oxalát ( izopropanol ) 2-fenil-3-[4-(3-dimetilamino- 189 propoxi)-benzoil]-indolizin- (izopropanol) -oxalát 2-(4-fluor-fenil)-3-[4-(3-di-n- 120-butil-aminopropoxi)-benzoil]- (izopropanol) -indolizin-oxalát 2-(4-fluor-fenil)-3-[4-(3-di-n- 145-propilamino-propoxi)-ben- (izopropanol) zoil ] -indolizin-oxalát 2-(4-fluor-fenil)-3-[4-(4-dimetil- 151 -amino-propoxi)-benzoil]- (metanol) -indolizin-oxalát 2-(4-fluor-fenil)-3-[4-(3-dimetil- 175 amino-propoxi) -benzoil ]- (metanol ) -indolizin-oxalát 2-(4-klór-fenil)-3-[4-(3-di-n-bu- 144—145 tilaminopropoxi)-benzoil]- (izopropanol) -indolizin-oxalát 2-(4-klór-fenil )-3- [4-(3-di-n-propilaminopropoxi) -ben-benzoil ] -indolizin-oxalát 2-(4-klór-fenil)-3-[4-(3-dietilaminopropoxi) -benzoil ] -indolizin-oxalát-2-(4-klór-fenil)-3-[4-(3-dimetilaminopropoxi)-benzoil]-indolizin-oxalát 129—130 (izopropanol) 165—166 (metanol) 186 (izopropano1) 2-(4-bróm-fenil)-3-[4-(3-di-n- 139-butilaminopropoxi)-benzoil]- (izopropanol) -indolizin-oxalát 13
