180492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolizin-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 180492 4 általános képletű szekunder aminnal, ahol Am jelentése a fenti, kondenzáljuk, majd a kapott (I) általános képletű indolizin-származékot kívánt esetben egy . zerves vagy szervetlen savval gyógyászat i szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. Az olyan (I) általános képletű vegyülcteket, ahol n jelentése 2 vagy 3, oly módon is előállíthatjuk, hogy egy megfelelően szubsztituált (II) általános képletű indolizin-származék alkálifém sóját, előnyösen kálium- vagy nátriumsóját előnyösen egy protonmentes oldószerben, például acetonban vagy metil-etil-ketonban egy (VI) általános képletű alkil-amino-származékkal vagy annak savaddíciós sójával, ahol Z halogénatomot vagy p-toluolszulfoniloxi-csoportot jelent és Am jelentése a fenti, kondenzáljuk, és az így kapott (I) általános képletű indolizin-származékot kívánt esetben egy szerves vagy szervetlen savval gyógyászati Szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. A (II) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű indolizin-származékot, ahol R jelentése a fenti és R9 és R10 eltérő szubsztituenseket, éspedig hidrogénatomot vagy (VIIA) általános képletű 4-toziloxi-benzoil-csoportot jelent, mely utóbbiban R3 és R4 jelentése a fenti és T3 jelentése p-toluolszulfonil-csopoit, lúgos közegben hidrolizálunk. A (VII) általános képletű vegyületeket kémiai szerkezetük szerint két különféle úton állíthatjuk elő. a) Az olyan (VII) általános képletű vegyületeket, ahol R9 jelentése (VIIA) csoport és R10 jelentése hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy egy 3-acetil-2-R-indolizint, ahol R jelentése a fenti, alumíniumklorid jelenlétében egy (VIII) általános képletű benzoilklorid-vegyülettel, ahol R3, R4 és Ts jelentése a fenti, íeagáltatunk, a kapott komplexet hidrolizáljuk, és az így kapott diketonból szelektív módon, tömény sósavval eltávolítjuk az acetil-csoportot, amikoris a kívánt (VII) általános képletű vegyülethez jutunk. Ezt a módszert a szakirodalomban Rosseels és munkatársai ismertették. (Eur. J. Med. Chem. 1975. 10, 579.) . b) Az olyan VII általános képletű vegyületeket, ahol Rj, hidrogénatomot jelent ét R10 jelentése (VIIA) csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletű benzoilklorid-vegyületet egy protonmentes oldószerben egy 2-R-indolizinnel, ahol R jelentése a fenti, kondenzálunk D. O. Holland és J. M. C. Nayler módszere szerint. (J. Chem. Soc. 1955, 1504.) Az olyan (VIII) általános képletű benzoilkloridvegyületek, ahol R3 és R4 egyaránt hidrogénatom, a szakirodalomból ismeretesek. [J. Amer. Chem. Soc., 78, 2543 (1956).] A másik (VIII) általános képletű vegyiiletet, ahol R3 és R4 metil-csoportot jelent, az előbbi közlemény módszerével állíthatjuk elő. A 3-acetil-2-R-indol izmokat úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő 2-R-indolizinokat nátiiumacetát jelenlétében ceetsavanhidriddel reagáltatjuk E. T. Borrows módszerével (J. Chem. Soc. 1946. 1069). Az említett 2-R-indolizinok közül a 2-alkil-származékok ismert vegyületek. Leírásuk megtalálható Dainis és munkatársai közleményében (Austr. J. Chem. 1972. 25. 1025), illetve Rosseels és munkatársai közleményében (Eur. J. Med. Chem. 1975, lo, 579). E vegyületeket l-etoxikarbonil-metil-2- -metil-piridinium-kloridból, a megfelelő R—COONa képletű nátriumsóból és az (R—C0)20 képletű anhidridből, ahol R egy fent meghatározott alkilcsoportot jelent, állíthatjuk elő. A 2-aril-indolizinok közül néhányat leír Rosseels az imént idézett közleményében. A többi 2-aril-indolizint ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így például eljárhatunk oly módon, hogy 2-pikolint egy l-R-2-bróm-etanonnal reagáltatunk, majd az így kapott pikolinium-származékot nátiiumhidrogénkarbonáttal ciklizáljuk. A szívbetegek kezelésére használható vegyületek között ismeretesek olyan heterociklusos vegyületek, amelyeknek alkilaminoalkoxibenzoil-oldalláncuk van. így például a 995 367 és az 1 357 219 számú bút szabadalmi leírások dialkilaminoalkoxibenzoilbenzofuránokat, illetve dialkilaminoalkoxibenzoil-benztioféneket ismertetnek. E vegyületek jellemzője, hogy molekulájuk egy heterociklusos alapgyűrűt tartalmaz, amelynek heteroatomja oxigén vagy kén. A kísérleti tapasztalatok szeiint a dialkilaminoalkilbenzoil-indolok és -piridinek nem rendelkeznek olyan farmakológiai sajátságokkal, amelyek alkalmassá tennék e vegyületeket szívbetegségek kezelésére. Több mint 75 ilyen típusú indol-származékkal folytattunk farmakológiai kísérleteket, amelyeknek eredményeképpen megállapítottuk, hogy e vegyületek semmiféle anti-anginális hatással nem rendelkeznek. Úgy tűnik tehát, hogy a dialkilaminoalkoxibenzoil-benzofuránok vagy -benztiofének benzofuianil- vagy benzotienil csoportjának valamilyen más általánosan használt nitrogéntartalmú heterociklusos csoportra, így például indol- vagy piridin-gyűrüre való felcserélése révén nem juthatunk olyan vegyületekhez, amelyek az angina pectoris kezeléséhez szükséges farmakológiai sajátságokkal rendelkeznek. Egészen meglepő módon azt találtuk, hogy ha a dialkilaminoalkoxibenzoil-benzofuránok, illetve -benztiofének heterociklusos alkotórészét egy nitrogéntartalmú heterociklusra, nevezetesen indolizin-gyűrűre cseréljük fel, akkor olyan vegyületekhez jutunk, amelyek a szívbetegségek kezelésében használható igen erőteljes farmakológiai hatással rendelkeznek. Ez a megfigyelés annál inkább váratlan, mert mint ismeietes, az indolizin-csoport gyakorlatilag nem fordul elő a gyógyászatban alkalmazott vegyületek molekuláiban. A találmány szerinti indolizin-származékok előállítása, illetve e vegyületek farmakológiai hatásának felismerése tehát semmiképpen sem vezethető le a technika állásából. Mint fent említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható indolizin-származékok olyan farmakológiai sajátságokkal rendelkeznek, amelyek folytán a vegyületeket a szinusz tachicardia, az angina pectoris és a szív-aritmia kezelésére használhatjuk. 5 10 L5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
