180482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az ösztránsor 14,15-ös helyzetben metilén-csoporttal szubsztituált származékainak előállítására
13 180 482 14 11. példa 3-Metoxi-17ß-metil-14a, 15a-metilén-ösztra-l,3, 5(10)-trién-17a-ol és 3-metoxi-17a-metil-14a, 15a-metilén-ösztra-l,3, 5(10)-tiien-17ß-ol 500 mg 3-nietoxi-14a,15a-metilén-ösztra-l,3,5 (10)-trién-17-on-t (7. példa) feloldunk 10 ml absz. benzolban és a kapott oldatot hozzácsepegtetjük 0,5 g magnéziumból és 1,2 ml metiljodidból 5 ml absz. dietiléterben készített Grignard-reagens-oldathoz. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet keverés közben 2 órán keresztül 60—80 °C hőmérsékleten melegítjük, majd aprított jég hozzáadásával hidrolizáljuk. A kapott reakcióelegyet telített ammóniumklorid-oldattal és benzollal elegyítjük és erélyesen keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, ammóniumklorid-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot metanol/petroléter elegyéből (10:1) átkristályosítjuk. 250 g izomerkeveréket kapunk, amelyet rétegkromatográfiásan 3-metoxi-17ß-metil-14a, 15a-metilén-ösztra-1, 3, 5,(10)-trién-17a-ol-lá és 3-metoxi-17a-mctil-14a,15a-metilen-17ß-ol-la (10:1) választunk szét. A 3-metoxi-17ß-metil-14a, 15a-metilén-ösztra-l,3,5(10)-trién-17a-ol olvadáspontja 131—134 °C. A 3-metoxi-17a-metil-14a, 15a-metilén-ösztra-l, 3, 5, (10)-trien-17ß-ol olvadáspontja 115—118 °C. 12. példa 3-Metoxi-17ß-metil-14ß,15ß-metilön-ösztra-l,3, 5,(10)-trién-17a-ol 5 g 3-metoxi-14ß,15ß-metilen-ösztra-l, 3, 5(10)-trién-17-on-t (6. példa) feloldunk 10 ml absz. benzolban és a kapott oldatot hozzácsepegtetjük 5 g magnéziumból és 12 ml metiljodidból 20 ml absz. dietiléterben készített Grignard-reagens-oldathoz. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet keverés közben 2 órán keresztül 60—80 °C hőmérsékleten melegítjük, majd aprított jég hozzáadásával hidrolizáljuk. Az így kapott reakcióelegyet telített ammóniumklorid-oldattal és benzollal elegyítjük és erélyesen keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, ismételten ammóniumklorid-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot metanol/petroléter elegyéből (10:1) átkristályosítjuk. 3,2 g kristályos izomerkeveréket kapunk, amelyet kovasavgélen preparatív vékonyréteg -komatográfiásan elválasztunk. 2,5 g (48%) 3-metoxi-17a-metiJ-14ß, 15ß-metil5n-ösztia-l,3,5 ( 10 )-trién-17ß-ol-t (azonos az 5. példa szerint előállított vegyülettel), amelynek olvadáspontja 158—160 °C, [a]Jj = +120,8° (c = 1, CHCI3), valamint 200 mg (4%) 3-metoxi-17ß-metil-14ß, 15ß-metilen-ösztra-1, 3, 5(10)-trién-17a-ol-t, amelynek olvadáspontja 120—122 °C, [a]26 = +100,2° (c = 1, CHCLj) kapunk. 13. példa 3-Metoxi-17ß-acetoxi-14ß,15ß-metil0n-ösztra-l, 3,5 (10)-trién 6 g 3-metoxi-14ß,15ß-metik>n-ösztra-l,3,5(10)-trien-I7ß-ol-t 3 ólán keresztül 40—50 °C hőmérsékleten 15 nd ecetsavanhidriddel és 15 ml piiidinne kezelünk. A kapott reakcióelegyet jegesvízbe öntjük, a kapott kristályos csapadékot leszívatjuk és vizes metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 5,9 g (98%), olvadáspont 143—146 °C, [a]25 = +103,6° (c = 1, CHCI3) 14. példa 3-Metoxi-17a-acetoxi-14ß,l5ß-metilen-ösztra-l, 3,5(10)-trién 1 g 3-metoxi-14ß,15ß-metil0n-ösztra-l,3,5,( 10 )-trién-17a-ol-t feloldunk 3 ml ecetsavanhidrid és 3 ml piridin elegyében és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A kapott reakcióelegyet jegesvízbe öntjük, ekkor kristályos csapadék keletkezik, ezt leszívat juk és vizes metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 980 mg (89%), olvadáspont 136—138 °C, [a]^ = +106,3° (c = 1, CHC1,) 15. példa 3-Metoxi-17a-acetoxi- 14a, 15a-metilén-ösztra-l, 3,5(10)-trién 500 mg 3-metoxi-14a, 15a-metilén-ösztra-l,3,5 (10)-trién-17a-ol-t feloldunk 1,5 ml ecetsavanhidrid és 1,5 ml piridin elegyében és 5 órán keresztül 40— 50 °C hőmérsékleten, egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A kapott reakcióelegyet jegesvízbe öntjük, ekkor kristályos csapadék keletkezik, ezt leszívatjuk és vizes metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 477 mg (85%), olvadáspont 105-107 °C. 16. példa 3-Metoxi-17ß-acetoxi-14a,15a-metil0n-ösztra-l, 3,5(10)-trién 500 mg 3-metoxi-14a,15a-metilén-ösztra-l,3,5 (10)-ti^n-17ß-ol-t feloldunk 1,5 ml ecetsavanhidrid és 1,5 ml piridin elegyében, majd az oldatot 3 órán keresztül 40—50 °C hőmérsékleten hagyjuk állni. A kapott reakcióelegyet jegesvízbe öntjük, ekkor kristályos csapadék keletkezik, amelyet leszívatunk és vizes metanolból átkristályosítunk. Kitermelés 484 mg (88%), olvadáspont 156—159 °C 17. példa 14ß, 15 ß-Metilön-ösztra-1,3,5(10) -trién-3 ß, 17ß-diol 1,5 g 3-metoxi-14ß,15ß-meti]ön-ösztra-l,3,5( 10)-trién-17p-ol-t 12,5 ml hexametil-foszforsavtriamidban 1,7 g kálium-tere.-butiláttal és 1,2 ml etilmerkaptánnal elegyítünk, majd a íeakcióelegyet 6—7 órán keresztül 155 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet 400 ml — adott esetben gyengén ecetsavas-vízbe öntjük és a keletkező csapadékot leszívatjuk. A csapadékot kovasavgélen o szlopkromatográfiásan (mozgó fázis benzol/aceton J0:1 aiányú elegye) tisztítjuk, majd kloroform/ hexán/metanol (10:10:1) elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés 980 mg (70%), olvadáspont 203—205 °C [a]2s = +135,6° (c = 0,5, CHCla) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
