180482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az ösztránsor 14,15-ös helyzetben metilén-csoporttal szubsztituált származékainak előállítására
15 180 482 16 18. példa 14ß,15ß-Metilen-ösztra-l,3,5(10-trien-3,17a-diol 1.5 g 3-metoxi-14ß,15ß-metilön-ösztra-l,3,5(10)-trién-17a-ol-t 12,5 ml hexametil-foszforsavtriamidban 1,7 g kálium-trec.-butiláttal és 1,2 ml etilmerkaptánnal elegyítünk és a reakcióelegyet 6—7 órán keresztül 155 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet 400 ml vízbe (gyengén ecetsavas) öntjük, a keletkezett csapadékot leszivatjuk, kovasavgélen oszlopkromatográfiásan (mozgó fázis benzol/aceton 10: 1 arányú elegye) tisztítjuk, majd petroléter/kloroform (1:1) elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés 840 mg (60%), olvadáspont 201—204 °C, [a]*5 = + 107,5 °C (c=0,5 CHCL3) 19. példa 14a,15a-Metilén-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,17a-diol 2 g-3-metoxi-14a,15a-metilén-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,17a-diol-t 20 ml hexametil-foszforsavtriamidban 2,7 g kálium-teic.-butiláttal és 1,8 ml etil-merkaptánnal elegyítünk, majd több órán keresztül 150 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet gyengén ecetsavas vízbe öntjük, majd kovasavgélen preparatív vékonyiétegkromatográfiásan (mozgó fázis benzol/aceton 10:1 arányú elegye) tisztítjuk és kloroform/hexán (1:1) elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés 1,4 g (70%), olvadáspont 182—184 °C, [a]“ = +121,10° (c=l, etanol) 20. példa 14a,15a-Metilen-ösztra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol 400 mg 3-metoxi-14a,15a-metilén-ösztra-l,3,5 (10)-trien-17ß-ol-t 4 ml hexametil-foszforsavtriamidban 540 mg kálium-trec-.butiláttal és 0,4 ml etilmerkaptánnal elegyítünk, majd több órán keresztül 150 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet gyengén ecetsavas vízbe öntjük, a kapott csapadékot leszívatjuk és kovasavgélen pieparatív vékonyrétegkromatográfiásan (mozgó fázis benzol/aceton 10:1 arányú elegye) tisztítjuk, majd kloroform/hexán (1:1) elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés 250 g (62%), olvadáspont 204—208 °C,[a]Z,5= +143,2° (c = l, etanol) 21. példa 17ß-Fenilaminokarboniloxi- 14ß, 15 ß-metilen-ösztra-1,3,5( 10)-trién-3-ol 1.5 g 14ß,15ß-metil0n-ösztra-l,3,5(10)-tri0n-3,17ß-diol-t feloldunk 15 ml absz. tetrahidrofurán-2 db ban, 30 ml mintegy 20%-os benzolos foszgén-oldattal elegyítjük és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A feleslegben lévő foszgént levegő átfúvatásával eltávolítjuk és a 5 visszamaradó oldatot vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot 3 ml anilin 150 ml acetonban készített oldatával elegyítjük és 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A kapott reakcióelegyet sósavas vízbe öntjük, ekkor a 10 kívánt termék kiválik, amelyet izopropanolból átkristályosítunk. Kitermelés 1,6 g (80%), olvadáspont 147—149 °C jg Szabadalmi igénypont Eljárás az ösztránsor (A) és (B) általános képletű 14,15-metilén-származékainak — ahol az (A) és (B) általános képletben 20 R’ jelentése metilcsoport vagy hidrogénatom, R jelentése hidroxil-csoport, vagy amennyiben Z jelentése hidrogénatom, acetoxi- vagy fenilaminokarboniloxi-csoport is lehet, Z jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos 25 alkilcsoport, vagy R és Z együttes jelentése oxigénatom— előállítására, azzal jellemezve, hogy az ösztránsor megfelelő 3-metoxi-Al4-17a, illetve 17ß-hidroxil-szarmazekat, amely adott esetben a 17-helyzetben 1—4 szénatomos alkilcsoportot tar- 30 talmaz, valamilyen dihalogénmetán-származékkal és valamilyen cink-réz-párral, vagy diazometánnal és cinkjodiddal megfelelő szerves oldószerben, előnyösen éterben szobahőmérséklet és 50 °C közötti hőmérsékleten az ösztránsor 14a,15a-metilén-17a- 35 -hidroxi-, illetve 14ß,15ß-metil0n-17ß-hidroxi-szäimazékává alakítjuk, majd kívánt esetben egy szekunder 14,15-metilén 17-alkohol -származékot krómtrioxiddal és vizes kénsavval acetonban a 17-oxo-származékká oxidálunk és az ösztránsor 40 így kapott 14a,15a-illetve 14ß, I5ß-metil0n-17-oxo-származékát izoláljuk és kívánt esetben a) egy komplex fémhidriddel, vagy b) egy alkil magnéziumhalogeniddel a 14a,15a-metilén-17a-ol- és az izomer 14a, 15a-metil0n-17ß-ol-, illetve a 14ß,15ß-metil0n- 45 -17ß-ol és az izomer 14ß, 15ß-metil0n-17a-ol-&zärmazékká redukáljuk, az így kapott keveréket kromatográfiás úton szétválasztjuk és/vagy kívánt esetben az ösztránsor egy szekunder 14,15-metilén-17-ol-száimazékát ecetsav-anhidrid/piridin ele- 50 gyével a 17-helyzetben acetilezziik vagy fenilizocianáttal egy lépésben, vagy foszgénnel, majd acetonban anilinnel két lépésben a fenilaminokarboniloxi-származékká alakítjuk, vagy egy 17- hidroxi-hasítással, majd ez utóbbit kívánt esetben 55 foszgénnel, majd anilinnel fenilaminokarboniloxiszármazékká alakítjuk. jz A kiadásért lelel: a Közgazdasági és Jogi Könyvikiadó igazgatója 84 84. 34 977 Petőfi Nyomda, Kecskemét - Felelős vezető : Ablaka István igazgató 8
