180482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az ösztránsor 14,15-ös helyzetben metilén-csoporttal szubsztituált származékainak előállítására
9 180 482 10 k jelentése a kontrollcsoport (szezámolaj) x jelentése az összes terhesség száma (GHE,), illetve a normálisan terhes (GHE2) nőstények száma/csoport f jelentése az összes implantáció (IHEj) átlaga, illetve a normális implantációk átlaga (IHE2) terhes nőstényenként egy csoporton belül. A terhességek relatív gyakoriságának összehasonlítását a RYAN-teszt szerint, az implantációk számának összehasonlítását a Dunn-teszt szerint végeztük. A GHEt és GHE2 esetén — amennyiben lehetséges volt — Probit-analízissel meghatároztuk az ED (hatásos adag) értékeket, a HE (gátló hatás) esetén pedig az 5, 50 és 95%-os értéket. Az IHEj és IHE2 esetén az ED 50 értéket grafikus úton határoztuk meg. Az adatokat az 1., 2. és 6. táblázat tartalmazza. 1. példa 3-Metoxi-14ß,15ß-metil5n-ösztra-l,3,5(10)-tri0n-17ß-01 a) 1 g 3-metoxi-ösztra-l,3,5(10),14-tetraen-17ß-01-t feloldunk 20 ml etilénglikol-dimetiléter és 20 ml dietiléter elegyében, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 2 g cink-réz-párt [S. Schank és H. Schechter, J. Org. Chem. 24 (1959), 1825 szerint állítjuk elő] és hozzácsepegtetünk 2 ml metilénjodidot. A reakcióelegyet nitrogén- vagy argonlégkörben először szobahőmérsékleten, majd 40 °C hőmérsékleten összesen 4—6 órán keresztül keverjük és a reakció során még 1,5 ml metilénjodidot és 2 g einkrézt adunk a reakcióelegyhez. Az így kapott reakcióelegyet leszűrjük, éterrel vagy éter/ benzol eleggyel hígítjuk, majd többször telített vizes ammónium-klorid-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot petroléterből kristályosítjuk. Kitermelés: 800 mg (75,2%), op. 137—138 °C. Ml6 = +119,5° (c = 1; CHCI3) b) 40 ml abszolút éterben levő a fentinél aktívabb 1,5 g eink-réz-komplexhez [E. LeGoff, J. Org. Chem. 29 (1964), 2049] hozzáadunk 1 ml metilénbromidot és a kapott reakcióelegyet nitrogénvagy argon-légkörben 40 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután hozzáadunk a reakcióelegyhez 5 ml abszolút ételben oldott 1 g 3-metoxi-ösztra-l,3,5- (10),14-tetra0n-17ß-01-t, valamint 1,2 ml metilénbromidot és az egész reakcióelegyet 1,5 órán keresztül keverjük 40 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet éterrel és benzollal hígítjuk, szűrjük és a szűrletet többször telített vizes ammónium-klorid-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó kristályos anyagot petroléterből és metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 745 mg (70%) c) 2,4 g cinkjodidot 10 ml abszolút éterben sznszpendálunk. A szuszpenziót lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, majd hozzácsepegtetünk 30 ml 0,5 mólos éteres diazometán-oldatot. A kapott reakcióelegyet rotációs rendszerű bepároló berendezésben fele térfogatára pároljuk be, majd hozzáadunk 10 ml éterben 300 g 3-metoxi-ösztra-l,3,5(10),14-tetraén-17ß-01-t. A reakcióelegyet 30 percen keresztül keverjük, amikor is a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegszik fel. A reakcióelegyet ezután 4 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten melegítjük, majd szűrjük, éterrel hígítjuk és többször telített vizes ammónium-kloi id-oldattal és vízzel mossuk. A bepárlás után visszamaradó olajos anyagot petroléterből kikristályosítjuk. Kitermelés: 1,4 g (60%) 2. példa 3-Metoxi-14a,15a-metilén-ösztra-l,3,5(10)-trién-17a-01 1 g 3-metoxi-ösztra-l,3,5('10),14-tetraén-17a-01-t (A vegyület a 17ß-szärmaz0k szintézisénél melléktermékként keletkezik) feloldunk 25 ml etilénglikol-dimetilétei és 25 ml dietiléter elegyében, majd hozzáadunk 3 g cink-réz-párt (az 1. példában leírttal azonos módon állítjuk elő) és 3 ml metilénjodidot. A kapott reakcióelegyet nitrogén- vagy argon-légkörben először szobahőmérsékleten, majd 40 °C hőmérsékleten összesen 2—3 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután szűrjük, éterrel vagy éter/benzol elegyével hígítjuk, többször telített vizes ammónium-klorid-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot petroléterből kristályosítjuk. Kitermelés: 780 mg (73,3%), op. 143—145 °C [«]•„•= +107,8° (c = 1 ; CHCI3) 3. példa 3-Metoxi-14ß,l5ß-metilön-ösztra-l,3,5(10)-trién-17a-01 400 mg 3-metoxi-14ß,15ß-metil0n-ösztra-l,3,5 (10)-trién-17-on-t (6. példa) feloldunk 300 ml metanolban, majd 0 “C hőmérsékleten hozzáadunk 380 g nátriumbórhiclridet és a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A reakcióelegyet ezután vákuumban fele térfogatára pároljuk be, majd jeges ecetsavra öntjük. A csapadékot szárítjuk, majd kovasavgéloszlopon preparatív rétegkromatográfiásan (mozgó fázis: benzol/aceton 3 : 2) 90 mg 3-metoxi-14ß,15ß-metil0n-ösztra-l,3,5(10)-tri0n-17ß-01-t és 210 g 3-metoxi-14ß-15ß-metilén-ösztra-l,3,5(10)-trién-17a-01-t kapunk, mely utóbbi adatai: op. 117—119 °C, [a]2„5 = +104,0° (c = 1; CHCI3) 4. példa 3-Metoxi-14a,15a-metilén-ösztra-l,3,5(10)-trién-17ß-01 a) 400 mg 3-metoxi-14a,15a-metilén-ösztra-l,3,5, (10)-trién-17-on-t (7. példa) feloldunk 150 ml metanolban, majd hozzáadunk 0 °C hőmérsékleten 400 mg nátriumbórhidridet és egy éjszakán át állni hagyjuk. A kapott reakcióelegyet jeges ecet savra öntjük, a csapadékot szárítjuk, majd kovasavgél_ -oszlopon preparatív rétegkromatográfiásan (mozg/ fázis: benzol/aceton/metanol 45 : 5 : 1) 180 m° 3-metoxi-14a,15a-metilén-ösztra-l,3,5(10)-trién- § 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
