180477. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-[4-(diaril-metil)-1piperazinil-alkil]benzimidazol-származékok előállítására
13 1804"7 14 Az anti-hisztamin, anti-allergiás és az asztmaellenes hatáson kívül az (I) általános képletű vegyiiletek erre is hatnak és ezért vaszkuláris betegségekben, különösen perifériás érrendszeri betegségekben szenvedő betegek kezelésére is alkalmasak. A találmány további részleteit a következő példákkal szemléltethetjük. 1. példa 10,3 rész l-klór-4-(klór-metil)-2-nitro-benzol, 25,2 rész l-(difenil-metil)-piperazin és 120 rész etanol elegyét ke vertetjük és 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, bepároljuk. A maradékot körülbelül 100 rész vízben felvesszük és a terméket metilbenzollal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és eluáló szerként triklórmetánt használunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluáló szert bepárlással eltávolítjuk. A maradékot 2,2’-oxi-biszpropán és hexán 1:2 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, hexánnal mossuk és szárítjuk és ily módon 19,6 rész l-(4-klór-3-nitro-fenil-metil)-4-(difenil-metil)-piperazint kapunk, olvadáspont 101,6 °C. Hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket : l-(4-klór-3-nitro-fenil-metil)-4-[(4-fluor-fenil)-fenil-metilj-piperazin, op. : 99,5 °C; l-[bisz(4-fluor-fenil)-metil]-4-(4-klór-3-nitro-fenilmetil)-piperazin, op. : 105,9 °C és 1- (difenil-metil)-4-(4-metoxi-3-nitro-fenil-metil)-piperazin-dihidro-klorid-monohidrát, op. : 257 °C. 2. példa 13,9 rész l-(difenil-metil)-piperazin, 8,35 rész 2- bróm-l-(4-klór-3-nitro-fenil)-etanon és 40 rész 2-propanon elegyét szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A keletkezett csapadékot leszűrjük és 210 rész 2,2’-oxi-bisz-propánt adunk a szűrlethez. Az egész elegvet csontszénnel kezeljük. Az utóbbit leszűrjük és előzőleg sósavgázzal telített 2-propanol feleslegét adjuk az elegyhez. A keletkezett hidrokloridsót leszűrjük és 80 rész 2-propanolban kevertetjük, majd ismét leszűrjük és etanolból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, 2-metoxi-etanolból át kristályosítjuk és ily módon 6,4 rész l-(4-klór-3- -nitro-fenil)-2-[4-(difenil-metil)-l-piperázinil]-etanon-dihidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 165 °C. 5,2 rész l-(4-klór-3-nitro-fenil)-2-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil]-etanon-dihidroklorid 40 rész metanollal készített kevert elegyéhez részletekben 0,76 rész nátriumborohidridet adunk. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten még 30 percig ke vertetjük. A reakcióelegyet 2 rész ecetsav és 10 rész víz elegyének hozzáadásával elbontjuk. Az oldószert bepárlással eltávolítjuk és 50 rész vizet adunk a maradékhoz. Az egészet ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, valamint kis mennyiségű 2-propanollal is mossuk, és etanolból átkristályosítjuk. 4,3 rész (95,1%) <x-(4-klór-3-nitro-fenil)-4- -(difenil-metil)-l-piperazin-etanolt kapunk. Olvadáspont : 163,4 "C. 3. példa 63,3 rész l-(4-klór-3-nitro-fenil-metil)-4-(difenil-metil)-piperazin és 450 rész dimetil-szulfoxid 60—70 °C-os forró és kevert elegyén keresztül 20 órán át metilamingázt buborékoltatunk. A reakcióelegyet lehűtjük és jég és víz elegyére öntjük. A kicsapódott terméket leszűrjük, vízzel mossuk és metilbenzolban vesszük fel. Utóbbit szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk és eluálószerként triklórmetán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert bepároljuk. A maradékot 2,2’-oxi-bisz-propánból kristályosítjuk és 30,4 rész 4-[4-difenilmetil)-l-piperazinil-metil]-N-metil-2-nitro-anilint kapunk. Olvadáspont : 120,6 °C. 4. példa A 3. példa szerint járunk el, de metilamin helyett ekvivalens mennyiségű amint használunk, ha az amin etilamin, akkor gázformában, vagy pedig, ha az amin etilamintól különbözik, akkor folyékony formában és a (XXX) általános képletű vegyületeket kapjuk. Ar' Ar2 R Olvadáspont °C-<•«11,-c6h. • Coll, 128,2-C6H,-C.HS nC3TT7 — 124,4-C.HS-c6h5 —CH(CIí3)2 119,5-c6h.-c6h. uC4H9 101,4-c6h.-c6h.-CH2—CH (CH3)3 143,2-C,H,-C.H, iiC6Hu-125-C6H,-C.H, nC,H1# 129,5-c6h.-C.H,-ch2~ ch2oh 123,2-c.h5-c6h. ciklopropil-(olaj)-c6h.-c6h. ciklopentil —-c6h5-c6h.-CH2-c6h, 129,5 4-FC6H4--c6h5-ch3 108,2 4—F— C6H4-4-F— c6h4--fh3 128,8 4—F — c8h4-—c8h.-ch2-ch2oh 120,6-06h,-c6h,-CH2-CH2 ch2oh 5. példa A 3. példa szerint járunk el és így a következő vegyületeket állítjuk elő: 4-(difenil-metil)-a-[4-(etil-amino)-3-nitro-fenil]-l-piperazin-etanol, op. 138 °C és 4-(difenil-metil)-a-[3-nitro-4-(propil-amino)-fenilj-l-piperazin-etanol, op. 117 °C. Hasonló módon állítjuk elő a 4-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-N-(2-metoxi-etil)-2-nitro-anilint (amely 97,2 "C-on olvad) l-(difenil-metil)-4- -(4-metoxi-3-nitro-fenil-metil)-piperazin-dihidro-klorid és 2-metoxi-etilamin reakciójával. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
