180477. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-[4-(diaril-metil)-1piperazinil-alkil]benzimidazol-származékok előállítására
11 180477 12 és szerotonit már alacsony dózisnál is. Ezt a hasznos farmakológiai hatást mutatják a következő tesztmódszerek. A. Anti-hisztamin hatás „in vitro” Tengeri malac ileum-esíkokat 100 ml Tyrod fürdőben 37,5 °C-on 0,75 g előteherrel szuszpendálunk és 95% oxigénnel és 5% széndioxiddal gázosítjnk. 0,5 mg/liter hisztaminnal görcsöket váltunk ki és a görcsöket kimográfiásan izotoniás karral regisztráljuk, amely ötszörös nagyítást ad. A tesz-vegyület (5 perces inkubációs idő) és az agonista egymásra - hatását tanubnánj’ozzuk. A felsorolt feltételek mellett az (I) általános képletfí vegyületek és gyógyászatiig elfogadható sóik a hisztamin-indukálta görcsöket már 0,0025—0,16 mg/nil koncentrációban gátolják. B. Anti-anaphylaktikus és anti-hisztamin hatás „in vivo” Az (I) általános képletű vegyületek és sóinak anti-anaphylaktikus és anti-hisztamin hatását „in vivo” tengeri malacon vizsgáltuk. 400—-500 g súly ú tengeri malacokat ovalbuminnal szemben, 0,05 ml anti-szérum hátsó lábba történő szub-plantáris injekciózásával, érzékenyítettük. Az állatokat ezután éheztettiik és 24 órával a szenzibílizálás után (a kontroli-állatokat fizológiás sóoldattal) és a teszt-vegyiilet megfelelő dózisával kezeltük orálisan. 50 y.g dózisban s. p. adagoljuk a hisztamint a jobb hátsó lábba a vegyülettel történő orális előkezelés után 2 órával. Először a hisztamin injekció előtt mértük meg a két hátsó láb átmérőjét, majd 10 perccel az injekció után. Az állatokat a hisztamin injekció után 30 perccel 0,6 mg ovalbuminnal kezeltük. A kontroll állatok mind tipikus primer sokktünetet (köhögés, nehéz légzés, görcsroham) mutattak és az ovalbumin-injekció után 15 perccel a kontroll állatok 85%-a elpusztult. A lehetséges gyógyhatás kritériuma, hogy az állat ne pusztuljon el. A hisztamin indukálta átlagos hátsó láb ödéma 200 kontroll állatnál a hisztamin-injekció után 10 perccel 15 egység (1 egység == 0,1 mm). A kontroll állatok kevesebb mint 5%-ánál fellépő 10 egység alatti reakciók tekinthetők a teszt-vegyülettel kezelt állatoknál a hatásos hisztamin-ödérna gátlásnak. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik 100%-os hatást mutatnak a tengeri malacon anaphylaxis ellen, ha orálisan egy alkalommal 2,5 mg/kg dózist adagolunk. Ugyanez a dózis hatásosan csökkenti a hisztamin által előidézett hátsó láb ödémát is. C. Passzív kután anaphylaxissal szemben kifejtett hatás patkányon A passzív kután anaphylaxist patkányon reagin antitestek által kiváltott akut túlérzékenységre vizsgáltuk modellként. A teszthez ilyen típusú antitestet tartalmazó szérumot állítunk elő az Immunology 7, 681 (1964) szerint és intradermálisan a teszt-állat két különböző oldalán beinjekciózzuk. 48 óra múlva az ovalbumint és a triptánkéket intravénásán fecskendezzük be. Két egymástól független megfigyelő figyelte a reakció helyén a belső bőrt összevetvén a standard reakció-intenzitásokkal. A legnagyobb intenzitás egy reakció helyen a 4-es, és egy patkánynál ezért összesen a legtöbb a 16-os (4x2 helyen 2 megfigyelő). A teszt-vegyülettel történő kezelést és a kontroll állatoknál a vízzel való kezelést 2 órával az ovalbumin injekció előtt végeztük orálisan. A kezelés hatásosságát úgy értékeltük ki, hogy összevetettük a triptánkék színt a vízzel kezelt és a teszt-vegyületekkel kezelt patkányok reakcióhelyén. Az eredményeket ED-0 értékekkel, azaz azzal a dózissal fejeztük ki, amely ahhoz szükséges, hogy patkányon a kiváltott passzív kután anaphylaxist 50%-ban meggátolja. Hasznos farmakológiai tulajdonságai miatt az (I) általános képletű vegyiileteket és gyógyászatiig elfogadható sóit általában hatásos anti-hisztamin, anti-allergiás és asztma-ellenes hatású szerekként használhatjuk 0,2—10 mg/tskg dózisban melegvérűeknek történő szisztémás adagolás útján. Hasznos anti-hisztamin, anti-allergiás és asztma-ellenes hatásuk miatt az (I) általános képletű vegyiileteket különböző gyógyszerkikészítési formákban állíthatjuk elő adagolás céljára. A kikészítési formákat úgy állítjuk elő, hogy hatásos mennyiségű (I) általános képletű anyagot, mint hatóanyagot, bázis vagy savaddíciós só formájában elkeverünk a gyógyászatiig elfogadható hordozóval, amely hordozó a készítmény formájától függ. A gyógyászati készítményeket előnyösen dózisegységek formájában orális, rektális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában készítjük ki. így például orális adagolásra alkalmas hordozók például a víz, glikolok, olajok, alkoholok stb. orális folyékony készítmények, például szuszpenziók, szirupok, elixírek és oldatok esetében; szilárd hordozók, például keményítő, cukor, kaolin, csúsztató anyagok, kötőanyagok, szétesést elősegítő anyagok alkalmazhatók szilárd adagolási formák, például porok, pirulák, kapszulák vagy tabletták esetében. A legelőnyösebb orális adagolási formák a tabletta és a kapszula, itt tehát a szilárd hordozó anyagok alkalmazása szükséges. Parenterális készítmények előállításához hordozóként rendszerint steril vizet használunk, azonban kisebb részt szóbajöhetnek más komponensek is, például oldódást elősegítő anyagok. Injektálható oldatokat, például fiziológiás sóoldatot, glukózoldatot vagy a sóoldat és a glukózoldat elegyét is előállíthatjuk. Injektálható szuszpenziók esetében folyékony hordozókat, szuszpendáló szereket használunk. Vizes készítmények esetében jobb vízoldékonyságuk következtében alkalmasabbak az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói. A fenti gyógyszerkészítményeket előnyösen az adagolás egyenletessé tétele és az adagolás megkönnyítése végett dózisegységekben célszerű előállítani. Ezek az egységek előre meghatározott mennyiségű, kívánt gyógyhatást biztosító hatóanyagot tartalmazó készítmények, amelyek a kívánt hordozót is tartalmazzák. Ilyen formák például a tabletta, (osztott vagy bevont tabletta), kapszula, pirula, porzacskó, ostya, injektálható oldat vagy szuszpenzió, teáskanálnyi vagy leveseskanálnyi mennyiség és ezek elkülönített többszörösei. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
