180477. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-[4-(diaril-metil)-1piperazinil-alkil]benzimidazol-származékok előállítására
9 180477 10 előző lépésben kapott (XVI) általános képletű közbenső tennék redukálásával kapjuk az ismert nitroamin-redukciós módszerrel, például, ha a (XVI) általános képletű vegyületet naszcens hidrogénnel kezeljük vagy előnyösen megfelelő katalizátorral, például Raney-nikkellel katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá. (4. reakció vázlat) A (IX) általános képletű kiindulási anyagokat általában a következő módon állíthatjuk elő. 4-fluor-3-nitro-benzoesavat (XVII) általános képletű aminnal reagáltatunk — ahol 1\ jelentése a fenti — a (XIV) és (XV) általános képletű vegyületek reakciójánál leírt módon. Az így kapott (XVIII) általános képletű közbenső terméket a fent említett módon nitro-amin-redukciónak vetjük alá. (XIX) általános képletű közbenső terméket kapunk. Utóbbit (XX) általános képletű benzimidazol-származékká alakíthatjuk megfelelő ciklizáló szerrel történő gyűrűzárással. (Lásd (II) általános képletű vegyületekből kiinduló ciklizálást az (I’) általános képletű vegyületek előállításánál). A (XX) általános képletű karbonsavat ezután a megfelelő (XXI) általános képletű karbonil-kloriddá alakítjuk a szokásos módon, például tionil-kloriddal való reagáltatással és ily módon (XXI) általános képletű vegyületet kapunk, melyet (XXII) általános képletű rövidszénláncú alkanollal reagáltatva (XXIII) általános képletű rövidszénláncú alkilésztereket kapunk. Utóbbit (XXIV) általános képletű alkohollá redukáljuk megfelelő redukáló szerrel, például nátrium-dihidro-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumináttal (Red-Al). A kívánt (IX) általános képletű kiindulási anyagokat, ahol X1 jelentése reaktív észtercsoport (X1.) és a reaktív észtereket a (IX,) általános képlettel jelöljük — úgy állítjuk elő, hogy (XXIV) általános képletű vegyületeket reaktív észterré alakítjuk az irodalomból ismert módon. A halogenideket általában a (XXIV) általános képletű vegyületek megfelelő halogénező szerrel, például tionil-kloriddal, szulfuril-kloriddal, foszforpentakloriddal, foszfor-pentabromiddal vagy foszforil-kloriddal történő halogénezésével állítjuk elő. Ha a reaktív észter jodid, akkor azt előnyösen a megfelelő kloridból vagy bromidból állíthatjuk elő, úgy, hogy halogént jóddal helyettesítjük. Más reaktív észtereket, például metán-szulfonátokat és 4-metil-benzolszulfonátokat úgy állíthatunk elő, ha az alkoholt megfelelő szulfonilhalogeniddel, például metán-szulfonil-kloriddal vagy 4-metil-benzilszulfonil-kloriddal reagáltatjuk. A (IX) általános képletű kiindulási anyagokat, ahol X1 jelentése piperazin-csoport (ezeket a piperazinszármazékokat az (IXb) általános képlettel jellemezzük) tigy állíthatjuk elő, ha a (IXa) általános képletű vegyületeket irodalomból ismert N-alkilezési módszerrel piperazinnal reagáltatjuk (lásd a (VIII) és (IX) általános képletű vegyületek reakciója). (5. reakcióvázlat). Azokat a (IXa) és (IXb) általános képletű kiindulási vegyületeket, ahol Rc jelentése hidrogénatom (IXa’ és IXb’) 4-amino-3-nitro-benzaldehidből kiindulva is előállíthatjuk a következő lépésekben: a) az aldehidet és a nitrocsoportot egyidejűleg megfelelő katalizátor, például Raney-nikkel jelenlétében katalitikusán hidrogénezzük és így 3,4-diamino-benzilalkoholt kapunk : b' utóbbit megfelelő ciklizáló szerrel gyűrűbe zárjuk a fent leírt módon és így (XXV) általános képletű benzimidazolmetanolt kapunk ; c) utóbbit (IXa’) általános képletű reaktív észterré alakítjuk a fent leírt szokásos módon és d a (IXb’) általános képletű piperazin-származék előállítására a (IXa’) általános képletű vegyületet a fent megjelölt módon piperazinnal reagáltatjuk. (C. reakció vázlat) A (X) általános képletű kiindulási vegyületeket a következő módon állít juk elő : A megfelelő (VIII) általános képletű vegyületet --ahol X jelentése 1-piperazinil-csoport — (Villa), először 2-bróm-l-(4-klór-3-nitro-fonil)-etanonnal reagáltatjuk és így (XXVI) általános képletű közbenső terméket kapunk. A (XXVI) általános képletű vegyidet keton-csoportját redukáló szerrel a megf< lelő alkohollá redukáljuk. Redukáló szerként előnyösen nátrium-bórhidridet használunk. Az így kapott (XXVII) általános képletű vegyületet a (XXVIII) általános képletű aminnal reagáltatjuk, ahol Rd jelentése a fenti, a reakciót lásd fent a (XVI) általános képletű vegyidet előállításánál, amely a (XIV) és (XV) általános képletű vegyületekből indul ki, az így kapott (XXIX) általános képletű vegyület nitro-csoportját ismert módon amin-csoporttá redukáljuk és így kapjuk a kívánt (X) általi nos képletű kiindulási anyagokat. (’’. reakcióvázlat) Azok a kiindulási anyagok és prekurzorok, amelyek a fenti reakciókban előfordulnak és ameb ekre nem adtunk meg előállítási módot, általában ismertek és/vagy ismert módon előállíthatok az irodalomban hasonló vegyiileteknél előírt módon. A (II) és (XVI) általános képletű vegyületek újak é? az (I) általános képletű vegyületek előállításánál lasznos intermedierek. Az (I) általános képletű vegyületek savval, például szervetlen savval, hidrogénhalcgeniddel, példáid sósavval, hidrogénbromiddal stb., kénsavval, salétromsavval, foszforsavval stb., vagy szerves savval, például ecetsavval, propánsavval, hidroxiecetsavval, 2-hidroxipropánsavval, 2-oxopropáns avval, propán-disavval, butándisavval, (Z)-2-buténdisavval, (E)-2-buténdisavval, 2-hidroxibutánchsavval, 2,3-dihidroxibután-disawal, 2-hidroxi-1,2,3-propántrikarbonsavval, benzoésavval, 3-fer il-2-propénsavval, a-hidroxi-fenil-ecetsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, benzolszulfonsawal, 4-metil-benzolszulfonsavval, ciklohexánszulfaminsavval, 2-hidroxibenzoésavval, 4-amino-2- -hidroxibenzoésavval stb. történő kezeléssel gyógyászatiig aktív, nem toxikus savaddíciós sóvá í lakíthatjuk. A sókat pedig alkálival történő kezeléssel szabad bázissá alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyásza- 1 ilag elfogadható savaddíciós sóik hasznos farmakólógiai hatást mutatnak. Különösen erősen gátolják az érre ható agonistákat, például a hisztamint 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
