180477. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-[4-(diaril-metil)-1piperazinil-alkil]benzimidazol-származékok előállítására
29 180477 30 Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként triklórmetán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert bepárlással eltávolítjuk. A maradékot 45 rész metilbenzolból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, 2,2’-oxi-bisz-propánnal mossuk és szárítjuk. Ily módon 4 rész (57%) 5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil- metil]-lH-benzimidazol-2-metanolt kapunk. Op. : 137,1 CC. 37. példa 4,1 rész 5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-l-nietil-lH-benzimidazol-2-il-amin, 1 rész 1-izocianáto-bután és 180 rész tetrahidrofurán elegyét ke vertetjük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük egész hétvégén. Lehűtjük szobahőmérsékletre és a reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként triklórmetán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, etanollal és 2,2’-oxi-bisz-propánnal mossuk és szárítjuk. 3,4 rész (66,7%) N’-{5-[4- (difenil-metil)-l-piperazim]-metil]-l-metil-lH-benzimidazol-2-il}-N-butil-karbamidot kapunk. Olvadáspont: 195,8 °C. Hasonló módon állítjuk elő a N’-{5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-l-etil-lH-benzimidazol-2-il)-N-butil-karbamidot, op.: 186,4 “C. 38. példa 4,4 rész 5-[4-(difenil-meti])-l-piperazmil-metil]-2-metil-lIí-benzimidazol-l-etanol 25rész piridinncl készített kevert oldatához 1,3 rész metánszulfonil-kloridot csepegtetünk. Az adagolás befejezése után az elegyet 1 óra hosszat kevertetjiik szobahőmérsékleten. A piridint bepároljuk és 250 rész vizet adunk a maradékhoz. A terméket háromszor extraháljuk metilbenzollal. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2,2’-oxi-bisz-propán kis mennyiségével keverjük. A terméket leszűrjük, szárítjuk és 4,4 rész (84,8%){{2-{5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-2-metil-lH-benzimidazol-l-il-}-etil}}-metánszulfonátot kapunk. Olvadáspont : 162,4 °C. 39. példa 5,03 rész 5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-2-fenil-lH-benzimidazol-l-etanol és 75 rész triklórmetán kevert elegyét sósavgáz bevezetésével megsavanyítjuk. Ezután szobahőmérsékleten 2,4 rész tionil-kloridot csepegtetünk az elegydiez. Az adagolás befejezése után visszafofyatás hőmérsékletén még 20 percig keverjük az elegyet, majd bepároljuk. A maradékhoz 100 rész vizet adunk és nátrium-hidrogénkarbonáttal meglúgosít j uk. A terméket diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként triklórmetán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használj uk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert bepárlással eltávolítjuk. A maradékot metilbenzolból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, szárítjuk és így 3,1 rész l-(2-klór-etil)-5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-2-fenil-lH-benzimidazolt kapunk. Olvadáspont : 173,8—179,6 °C. Hasonló módon állítjuk elő az l-(2-klór-etil)-5- -[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-lH-benzimidazolt, op. : 206,3 °C. 40. példa 0,127 rész nátrium 20 rész metanollal készített kevert oldatához 0,61 rész tiofenolt adunk. Az elegyet pár percig keverjük és a metanolt lepároljuk. A maradékot 18 rész metilbenzolban vesszük fel és utóbbit ismét bepároljuk. A maradékot 22,5 rész N,N-dimetilformamidban feloldjuk és 2,5 rész {{2-{5- -[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-2-metil-lH-benzimidazo]-l-il}-etil}}—metánszulfonátot adunk hozzá egyezerre. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig kevertetjiik. A X,N-dimetil-formamidot bepárlással eltávolítjuk és 100 rész vizet adunk a maradékhoz. A terméket diklórmetánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2- propanolból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, szárítjuk és 2,4 rész (90,1%) 5-[4-(difenil-metil)-l-p!perazinil-metil]-2-metil-l-[2-(fenil-tio)-etil]-lH- benzimidazolt kapunk. Olvadáspont : 170,3 °C. Hasonlóképpen állítjuk elő: l-(2-klór-etil)-5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-2-fenil-lH-benzimidazol és tio-fenol reakcójával az 5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-2-fenil-l-[2-(fenil-tio)-etil]-lH-benzimidazolt, op. : 118—125 °C, valamint l-(2-klór-etil)-5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-lH-benzimidazol és tio-fenol reakciójával az 5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-l-[2-(fenil-tio)-etil]-lH-benzimidazolt, op. : 172 °C. 41. példa 2 rész tiofén 40 rész etanollal készített oldatának 2 részét hozzáadjuk 9 rész 5-{l-klór-2-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil]-etil}-l-etil-2-metil-lH-benzimidazol-trihidroklorid 240 rész metanollal képezett oldatához. Az elegyot normális nyomáson és szobahőmérsékleten 4 rész 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennydségű hidrogén elfogyott, a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 100 rész vízben felvesszük és az elegyet ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A terméket diklórmetánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként 95:5 térfogataránym triklórmetán metanol-elcgyet használunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert bepároljuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, szárítjuk és 2,4 rész (35,5%) 5-{2-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil]-etil}-l-etil-2-metil-lH-benzimidazol-monohidrátot kapunk. Olvadáspont: 95—105 °C. Hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket : 5-{2-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil]-etil}-2-metil-l-propil-lH-benzimidazol, op. : 115,6 CC; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
