180467. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, ergol-8-én és ergolin-vázas vegyületek előállítására
3 180167 4 lamely II általános képletű vegyületet vízmentes piridinben oldunk és 0—5°C-on hozzáadunk 2 ekvivalens metánszulfonsav-kloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten tovább keverjük, és a reakció lefolyását vékonyrétegkromatografálással követjük. A reakció befejezése után a terméket elkülönítjük, és kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. Sóképző savként elsősorban nsaleinsavat, borkősavat vagy sósavat használhatunk. Eljárhatunk továbbá úgy is, hogy valamely I általános képletű vegyületet — ahol xy, It, It, jelentése a fenti R, jelentése rövidszénláncú alkilszulfoniloxi-csoport és R3 jelentése rövidszénláncu alkilszulfonil-csoport ■—vizes metilcelloszolvban (2- metoxi-etanol), karbitolban [2-(-2-etoxi-etoxi)etanol], etanolban, metanolban, dioxánban vagy dimetilformamidban oldjuk és nátrium-azidot adunk hozzá, majd a reakeióelegyet több órán át melegítjük. A reakció lefolyását vékonyréteg-kromatografálással követjük. A reakció befejezése után a terméket elkülönítjük és kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. Eljárhatunk továbbá úgy is, hogy valamely I általános képletű vegyületet — ahol xy, R,, R., és R, jelentése a fenti, továbbá E, jelentése hidrogénatom — vízmentes dioxánban oldjuk és N-bróm-sztikcinimiddel szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A kapott terméket oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk és kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek szerotonin-receptor antagonista, antideprosszáns és vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. A szerotonin-receptor antagonista hatások in vitro és in vivo körülmények között egyaránt mérhetők. In vitro izolált simaizom szerveken igen alacsony koncentrációban kompetitive gátolják a szerotonin simaizom-kontrakciót előidéző hatását. In vivo körülmények között parenterálisan éppúgy mint perorálisan adagolva erősen gátolják a szerotoninnal kiváltott ödémát. Jelentős szerotoninödéma-gátló hatás jellemzi például az alábbi I általános képletű vegyületeket : 1.6- Dbnetil-8-[(N-metánszulfoni], N-azidoetil)- aminometilj-ergol-8-én-tartarát (4. példa); 6-Metil-8-[(N-metánszulfonil, N-azidoetil)-aminometilj-ergolin. hidrogén-maleinát (7.példa); 1.6- Dimetil-8-[(N-metánszulfonil, N-metánszulfoniIoxi-etil)-aminometil]-ergolin-hidrogén-maleinát (8. példa); 1.6- Dímetil-8- [(N-metánszulfonil, N-azidoetil )-aminometilj-ergolin-hidrogén-maleinát (9. példa); 2-Bróm-l,6-dimetil-8-[(N-metánszulfonil, N-azidoetil)-aminometil]-ergolin-tartarát (10. példa). E vegyületek közül egyesek hatékonysága meg" közelíti vagy meghaladja a referens Methysergid [l-metil-d-]izergsav-(+)-butanolamid-(2)-hidrogénmaleinát] hatékonyságát. Közülük perorálisan a 9. példában leírt vegyidet az l,6-dimetil-8-[(N-metánszulfonil, N-azidoetil)-aminometil]-ergolin-hidrogén-meleinát bizonyult kedvezőbbnek, mint a Methysergid. A hatástani adatokat az 1. táblázat tartalmazza. 1. táblázat Antiszerotonin-hatás vizsgálata A példa száma Tn vitro EDjo g/ml In vivo szerotonin gátlása EDjo s.c. ödéma 50% - os mg/kg p.o. 4. 5 10->° 0,22 3,7 7. 110 !' 0,29 1,7 8. 510-8 0,082 1,0 9. 1 -10-» 0,042 0,47 10. 5 ■ 10-8 0,3 2,0 Metbyser-5 ■ 10“9 0,020 0,64 gide Az antiszerotonin hatás mérése in vitro izolált patkány uteruson történt, Gaddum. J. H. és Hammed L. A. módszere szerint: Brit J. Pharmacol. 9., 240 (195 4). Az in vivo vizsgálatokat patkánytalpödémán végeztük Bonta I. L. módszere szerint: Bonta I. L. Arch. int. Pharmacodyn., 132, 147 (1961). A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek közül néhány figyelemreméltó antidepresszáns hatással rendelkezik. így az 1. példában leírt 6-metil-8-[(N-metánszulfonil, N-metánszu]foniloxi-etil)-aminometil]-ergol-8-én-hidrogén-maleinát hatékonysága megközelíti, a 2. példában leírt 6-metil-8-[(N-metánszulfonil, N-azidoetil)-aminometil]-ergol-8-én-hidrogén-maleinát hatékonysága pedig felülmúlja az Imipramin [5- (3 -dimetilamino-propil- ) 10,11-dihidro- 5H-dibenzo(b,f)-azepin] hatékonyságát. A vegyületek orálisan is aktívak, nem toxikusuk és hatékonyságuk dózisfüggő. A mért hatástani adatokat a 2. táblázat t art almazza : 2. tablazat Antidepresszáns hatás vizsgálata A példa Dózis mg/kg °C ld50 mg/kg száma At p.o. i.p. p.o. í. 10 + 4,1 100< 100< 2. 10 + 6,5 100< 100< Imipramin 10 + 5,2 115 666 Az antidepresszáns hatás mérése a reserpin hipotermia antagonizálása útján történt. Mértük a kontrolihoz viszonyított testhőmérséklet-változást (At) [Askew B. M. Life Sei., 10, 725 (1963)]. Akut toxic itás mérése (LDÖ0) egereken történt és az értékelést a kezelés után 24 órával végeztük [Lichfield j. t. Wilcoxon, E. J. Pharmacol. Exp. Ther 96, 99 (1949)]. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek között néhány, altatott állatokon, alacsony dózisban vérnyomáscsökkentő hatású. A vizsgált vegyületek vérnyomáscsökkentő hatásának mértéke és időtartama meghaladja a referens dihidroergotaminét. Bradikardizáló és vegetatív reflexeket centrális és perifériás strnk-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
