180467. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, ergol-8-én és ergolin-vázas vegyületek előállítására
5 180467 6 túrákon egyaránt gátolják. Vérnyomáscsökkentő hatásuk mechanizmusa bizonyos vonatkozásban eltér a hidrogénezett ergot-alkaloidoktól, mivel adrenolitikus hatást nem vagy csak alig mutatnak, így főleg a vasomotor-központon érvényesülő hatásmóddal rendelkeznek. Vérnyomáscsökkentő hatásuk hipertóniás állatokon is megnyilvánul, és orálisan is hatékonyak. Például a 2. példában leírt C-metil-8-[(N-motán-szu]foni], N-azidoetil)-aniinometil ] crgol-8-én-hidrogén-maleinát 1,0—2,5 mg/kg per os dózisban több órán keresztül csökkentette éber, spontán hipertóniás patkányok vérnyomását. A találmány szerinti vegyületek macskákon is figyelemreméltó vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak. Ezen állatfajon mért hatástani eredményeket a 3. táblázat tartalmazza: 3. táblázat Vérnyomáscsökkentő hatás vizsgálata A példa száma Dózis mg/kg X. V. Macska vérnyomáscsökkenés Hg mm időtartam órában í. 0,5 — 35 1,5-2 — — 2. 0,5 — 50 2 0,1-25 2 3. 0,5 — 35 1,5 0,1 — 20 1,5 4. 0,5 — 50 2 0,1 — 20 1,5 7. 0,5 —40 1 8. 0,5 —45 1 9. 0,5 — 40 1,5 10. 0,5 — 50 2 0,25 — 35 2 Diliidroergotamin 0,2 — 25 0,5 30 mg/kg Pentobarbitallal altatott macskákon a baloldali artéria femorálisban -Statham P 23 db manomcterrel, Heilige poligráfon — mertük a vérnyomást. A vegyületeket a jobboldali femorális vénába injiciáltuk. Módszer; Mc Leód, L. J. Pharmacological Experiments on Intact Preparations, Livingstone, 1070 65—66. Az I általános képletű új vegyületek ■— illetve vízben oldható, terápiásán alkalmazható savaddíciós sóik - egyéb gyógyhatású vegyületekkel együtt gyógyszerkészítmények, például tabletták, drazsék, kapszulák, végbélkúpok, injekciós oldatok stb. alakjában enterálisan vágj7 parenterálisan alkalmazhatók. A szokásos szervetlen vagy szerves -— farrnakológiailag közömbös •— segédanyagokon, mint pl. tejcukron, keményítőn, talkumon, sztearinsavon, vízen, alkoholon, természetes és keményített olajokon és viaszokon kívül ezek a készítmények alkalmas tartósító-, stabilizáló- vagy nedvesítő anyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg: 1. példa 6 -Metil-8-[(N-metánszulfonil, N-metánszulfoniloxí-etil)-ammometil]-ergo]-8-én-hidrogén-maleinát 2,97 g 6-MetiI-8-[(2-hidroxietil)-aininometiI]-ergol-8-ént keverés közben feloldunk 700 ml vízmentes piridinben. Az oldatot 0—5° C hőmérsékletre lehűtjük, majd 10 perc alatt 2,29 g metánszulfonsavklorid 5 ml acetonitriles oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet I órán át a fenti hőfokon, majd 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció előrehaladását vékonyrét eg-kromatográfiás vizsgálattal követjük: DC-Alnfolien Kieselgel 60 (5553), (Merck Darmstadt, NSzK) lemezen kloroform, víz és etanol 100:0,75:20 arányú elegyével futtatunk, és a kromatogramot van Urk reagenssel [E. Stahl : Dünnschichtcromatografie 825. oldal (1967.)] hívjuk elő. A reakció befejezése után a piridines reakcióelegyet 200 ml jeges vízbe öntjük, 500 ml kloroformot adunk hozzá, majd összerázás után a vizes oldatot 2%-os vizes nátrium-karbonát oldattal pH =-7,5-re állít juk. Ismételt összerázás után a szerves fázist leválasztjuk, és a vizes rész kirázását háromszor 100 ml kloroformmal megismételjük. A kloroformos frakciókat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kloroform, víz és etanol 100:0,3:12 arányú elegyében oldjuk, és 60 g szilikagélből (szilikagél oszlopkromatográf iához : Woelm, 63—200) készített oszlopra rétegezzük. Az eluálást ugyanezzel az oldószereleggyel végezzük. Az anyag tisztaságát vékonyréteg-kromatografálással vizsgáljuk. A 0,7 R, értékű frakciókat vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékból alkoholos maleinsavval sót készítünk. Ily módon 4,55 g 6-metil-8f(X-metán-szulfonil, N-metánszulfoniloxi-etil)-aminometil]-ergol-8-én-hidrogén-maleinátot kapunk. Hozam: 71%, op.: 158—160 C°; Md20=—33,5" (c=0,5; 50%-os vizes etanol). 2. példa 6-MetiI-8[(N-metánszulfonil, N-azidoetil)-aminometilj-ergol-8-én-hidrogén-maleinát Az 1. példa szerinti termékből felszabadított bázis 4,43 g-ját keverés közben 70 ml metilcelloszolv és 7 ml víz elegyében oldjuk, és hozzáadunk 2,34 g nátrium-azidot, majd visszafolyós hűtő alatt 2 órán át forraljuk. A reakció előrehaladását az 1. példában leírt vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követjük. A reakció befejezése után az oldatot vákuumban bepároljuk, a bepárlási maradékot 150 ml vízben és 300 ml kloroformban oldjuk, majd összerázás után a szerves fázist leválasztjuk, és a vizes részt négyszer 100 ml kloroformmal kivonatoljuk. A kloroformos frakciókat egyesítjük, szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepárol - juk. A nyers terméket az eluáló oldószerben oldjuk, és 60 g szilikagélből készített oszlopra rétegezzük. Az eluálást kloroform, víz és etanol 100: 0,75:20 arányú elegyével végezzük. A 0,85 R, értékű anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékból alkoholos maleinsavval sót készítünk. Ily módon 4,23 g 6-metil-8[(N-metánszulfonil, N-azidoetil)-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
