180443. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szinergetikus hatású sugárvédő gyógyászati készítmény előállítására
Mint a táblázat adataiból látható, a toxikus és a terápiás dózis igen közel esik egymáshoz. Ezen vegyületek alkalmazásánál különösen óvatosan kell azért is eljárni, mert kardiotoxikus hatásúak, rontják a szív ingerületvezetését 5 és bradykardizáló hatást is gyakorolnak rá [Amer. J. Physiol., 201, 677. (1961)]. Az Arch. Geschwulst forsch. 37, 213—45 (1971) irodalmi helyen található (CA 76, 11 595 sz. alatti referátum) szakcikkben részletesen ismertetik a II általános képletű aminoalkil-tiol-származékok sugárvédő hatását. A Bioi. Zh. Arm. 24, 75—80 (1971) irodalmi helyen található (CA 76, 41 913 sz. alatti referátum) szakcikkben bonyolult ötkomponensű kom- 15 binációt ismertetnek. Itt a hatásos sugárvédő komponens a cisztein és a kondroiitin-szulfát, de a kombináció antibiotikumot is tartalmaz a másodlagos károsodásak kivédésére. A kombináció intraperitoneálisan alkalmazható. Kémiailag nem azonosítható komponenseket tartalmazó sugárvédő kombinációt ismertetnek a 74, 03 637 számú holland szabadalmi bejelentésben) (CA 84, 184 906 p. alatti referátum). Itt hatóanyagként glykoproteineket, lypoproteine- 25 két és kallikrein-inhibitort jelölnek meg. Hasonlóan reprodukálhatatlan, glykoproteineket és lypoproteineket tartalmazó kombinációt ismertet a 75. 142 739 számú japán szabadalmi bejelentés (CA 85, 99 193e alatti referátum). A kom- 30 binációt főleg a már kifejlődött sugárbetegség gyógyítására, kezelésére tartják használhatónak. A Radiation Research, 60, 292—301. (1974) helyén közölt szakcikkben a oiszteamin radioprotektív hatását ismertetik, és megállapítják, hogy 35 annak citotoxikus aktivitása nem függ össze a citoprotektív hatással. Kimutatták, hogy a ciszteamin vagy a cisztamin nagy adagjával kezelt egerek tumorspektruma elsősorban a kor függvényében modulá- 40 lódik [Proc. of the European Soc. for Rad. Biology, 1975, Part I., 755. oldal]. Az Int. J. Radiat. Biol., 18, 111—126. (1970) szakcikk szerint in vitro sugárvédő hatásban leghatásosabbnak a ciszteamint találták, míg in vivo vizsgálatban néhány származék hatásosabbnak bizonyult. A bakteriális lipopoliszaccharid (LPS) fokozza a concanavalin-A reaktivitását egy bizonyos egértörzs thymocitáiban. A sugárvédő hatásra 50 azonban a szinergizmus nem terjed ki [Experientia 34/1, 91.—92.]. A bakteriális lipopoliszaccharid terápiás alkalmazhatósága különben is kérdéses, mert könnyen toxikus kísérőanyagokat tartalmazhat. Az alfa-merkapto-propionil-glidn és az alkilamino-merkapto-származékok egymás hatását potencírozzák [British J. Canoer, 32/6, 768.]. Az alkalmazott kombinációkban azonban az alkilamino-merkapto-származékokat a toxikushoz igen közeli dózisokban alkalmazták. Ilyen kombinációk a gyakorlatban nem kerülhetnek alkalmazásra. Kevesebb mellékhatással rendelkező sugárvédő hatóanyagot, a ditio-biszetUén-karbonil-digli- 65 3 cint ismertetnek az Acta Physiol. Acad. Sei. Hung., 52/2—3., 125—126. oldalain. A hatóanyag bár előnyös a kisebb mértékű mellékhatásai miatt, az alkalmazás szempontjából jelentős hátránnyal bír, ugyanis sugárvédő hatása is kisebb, nem éri el a II általános képletű vegyületekét. A cisztein in vitro sugárvédő hatásmechanizmusát ismertetik a Radiation Research 42, 10 437—445. (1970) alatti szakcikkben. Ugyancsak a II általános képletű vegyületeket tartják a leghatásosabb sugárvédő anyagoknak a dr. Knoll József: Gyógyszertan című könyv (1976, Medicina, Budapest) 943. oldalán, és a Zsebők I.: Radiológia című könyvben (1976, Medicina, Budapest) is. A fentiekből egyértelműen megállapítható, hogy egyrészt a II általános képletű vegyületek rendelkeznek a legnagyobb sugárvédő hatással, 20 másrészt ezek a vegyületek alkalmatlanok arra kedvező sugárvédő hatásuk ellenére is, hogy gyógyszerként kerüljenek alkalmazásra, mivel sugárvédő hatású dózisaikban már jelentős toxikus mellékhatást mutatnak. Ismeretes volt az is, hogy az I általános képletű vegyületek is mutatnak sugárvédő hatást (171 576, 174 114, 178 199 és 178 493 számú magyar szabadalmi leírások), de hatásuk csak kis sugárdózisok esetén érvényesül. Letális és szupraletáiis sugárdózisok esetén gyakorlatilag hatástalanok, mellékhatásaik azonban nincsenek. Megállapítható a fentiekben előadottakból, hogy egyetlen eddig ismertté vált hatóanyag, illetve kombináció sem tette lehetővé a sugárbetegségek kivédését mellékhatásoktól mentesen a sugáradagok esetén. Meglepő módon azt találtuk, hogy a fentiektől eltérően igen kedvező sugárvédő hatású gyógyászati készítményhez jutunk, ha egy aminoetil-izotiuróniumhalogenid-hidrohalogenid 50—250 súly résznyi mennyiségét 0,02—2 súlyrésznyi I általános képletű w -aminoacil-alkán-szánmazékkal kombináljuk, majd a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott segédanyagok, formulázási anya- 45 gok, töltőanyagok alkalmazásával gyógyászati készítménnyé készítjük ki. A találmány szerinti kombináció nagyobb sugárvédő hatást mutat, mint a kombináció egyes komponensei hatásának matematikai összege, ezen túlmenően váratlan módon a kombinációban nem mutatkozik az aminoetil-izotíurónium-haiogenid-hidrohalogenid kardiotoxikus hatása. A gyógyászati készítmények előállításánál felhasználhatunk szilárd, folyékony és félfolyé- 55 kony formulázási segédanyagokat, mint amilyenek például a metilcellulóz, a keményítő, a különféle cukrok, így például a laktóz, a szaccharóz, a cukoralkoholok, így például a szorbit, a mannit, csúsztatószerekiként alkalmazhatunk például 60 mag.nézium-sztearátot, talkumot, kaleium-sztearátot. A folyékony formulázási segédanyagok közül meg kívánjuk említeni a vizet, a rövidszénláncú alkoholokat, akár egymagukban, akár egymással vagy a fent megnevezettekkel kombinálva. A folyékony formulázási segédanyagok leg-180443 4 2
