180438. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxotia-vegyületek előállítására
15 180 438 16 juk, az oldatot magnéziumszulfát felett szárítj ik és bepároljuk. További tisztítás céljából 200 ml 1:1 benzolhexán elegyben feloldjuk, és az oldatot 800 g kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk. A vákuumban betöményített eluátum tiszta termékből áll, azaz színtelen kristályokból, amelyek 113—114 °C-on olvadnak. 13. példa A 12. példa szerinti módon eljárva 6,0 g 5-klór-2,3-dihidro-2-oxo-benzo[b jtiof énből és 1,63 g nátriumhidridből 75 ml haxametilfoszforsavtriamidban oldatot állítunk elő. Ehhez részletekben hozzáadunk 8,76 g (34,1 mmól) N-(4-etoxifenil)-karbaminsavfenilésztert, és a reakcióelegyet 3 órán át keverjük. A reakeióelegy feldolgozását szintén a 12. példa szerinti módon végezzük, ekkor nyers N-(4- etoxifenil)-5-klór-2,3-dihidro-2-oxo-3-benzo[b]tiofénkarboxamidot kapunk. Ez, acetonból végzett átkristályosítás után 202—205 °C-on olvad. 14. példa A 12. példa szerinti módon eljárva 6,0 g 5-klór-2,3-dihidro-2-oxo-benzo[b]tiofénből és 1,63 g nátriumhidridből 75 ml hexametilfoszfoisavtriamiddal oldatot készítünk. Ehhez részletekben hozzáadunk 7,88 g N-(2-fluorfenil)-karbaminsavfenilésztert és a reakcióelegyet 3 órán át keverjük. A reakeióelegy feldolgozását szintén a 12. példa szerinti módon végezzük, az etilacetátos extrakció során a fázisok jobb elválása céljából a vizes fázishoz nátriumklorid-oldatot adunk. A szerves fázist vákuumban kis térfogatra bepároljuk, ekkor az N-(2-fluorfenil-5- klór-2,3-dihidro-2-oxo-3-benzo[b]tiofénkarboxamid kristályosán kiválik, olvadáspontja 205—207 °C. Leszűrjük, hideg etilacetáttal és hexánnal mossuk és szárítjuk. Az anyalúgokból további termékmennyiséget nyerhetünk ki. 15. példa 0,1 g N-(2-fluorfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-3- benzofbjtiofénkarboxamidot tartalmazó tablettákat az alábbi módon állítunk elő. Összetétel (1000 tablettára számítva:) N-(2-fluorfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo [b ] t iof énkarboxam id 100,00 g laktóz 50,00 g búzakeményítő 73,00 g kolloidáiis kovasav 13,00 g magnézium sztearát 2,00 g talkum 12,00 g víz q. s. Az N-(2-fluorfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b] tiofénkarboxamidot összekeverjük a búzakeraényítő egy részével, a laktózzal és a kolloidáiis kovasavval, és a keveréket szitán átszitáljuk. A búzakeményítő egy további részét vízfürdőn ötszörös mennyiségű vízzel péppé alakítjuk és a fenti porkeveréket ezzel a péppel addig gyúrjuk, amíg enyhén plasztikus massza nem keletkezik. A plasztikus masszát körülbelül 3 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk, megszárítjuk és a száraz szemcséket, szitán újra átszitáljuk. Ezután hozzákeverjük a búzakeményítő maradékát) a talkumot és a magnéziumsztearátot, és a kapott keveréket 0,25 g súlyú tablettákká sajtoljuk. Hasonlóképpen eljárva állíthatunk elő olyan tablettákat, amelyek 0,1 g, 1—14. példában megnevezett N-fenil-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b]tiofénkarboxamidot tartalmaznak, különösen az alábbiakat : N-(4-etoxifenil)-5-klór-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo [b jtiof énkarboxamid, N-(4-fluorfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b] tiofénkarboxamid, N-(2,4-dif luorfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo [b ] tiofénkarboxamid, N-(3-fluorfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b] tiofénkarboxamid, N-(2-fluorfenil)-5-klór-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo [bjtiofénkarboxamid vagy N-( 3-klórf enil) -2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo [b ] t io-fénkarboxamid vagy annak nátrium-, cink-, vagy morfolinsója. 16. példa Az 1. példa szerinti módon eljárva állítható elő 5-karboxi-, illetve 5-metoxikarbonil-2,3-dihidro-2-oxo-benzo[b jtiof énből az N-fenil-5-karboxi-2,3- dihidro-2-oxo-3-benzo[b]tiofénkarboxamid, N-(2- -metilfenil)-5-karboxi-2,3-dihidro-2-oxo-3-benzo [bjtiofénkarboxamid, N-(2-klór-fenil)-5-karboxi-2,3-dihidro-2-oxo-3-benzo [b jtiof énkarboxamid és N-(3-klórfenil)-5-karboxi-2,3-dihidro-2-oxo-3-benzo[bjtiofénkarboxamid, valamint ezek rövidszénláncú alkilészterei, mindenek előtt a metilészter. A kiindulási anyagot 3-metil-4-nitrobenzoesavetilészterből állíthatjuk elő oly módon, hogy a metilcsoportot brómozzuk, a kapott 3-brómmetil-4- -nitrobenzoesavetil-észtert káliumcianiddal, majd ezt követően benzilmerkaptánnal reagáltatjuk, a kapott 3-cianometil-4-bezilmerkaptobenzoesavetilésztert hidrolízissel, gyűrűzárás közben 5-karboxi-2,3-dihidro-2-oxo-benzo[b jtiof énné alakítjuk és ezt kívánt esetben észterezzük. 17. példa A 12. példa szerinti módon járunk el és a metilvagy etilészterből hidrazinnal előállítható 6-klór-2- -benzo[b] tiofénkarbonsavhidrazidot használjuk kiindulási anyagként, így az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő: X-(2-fluorfenil)-6-klór-2,3-dihidro-2-oxo-3-benzo[b]tiofénkarboxamid, olvadáspont : 187—190 °C, N-fenil-6-klór-2,3-dihidro-2-oxo-3- -benzo[bjtiofénkarboxamid, olvadáspont: 201—204 °C, N-(3-klórfenil)-6-klór-2,3-dihidro-2-oxo-3-benzo [bjtiofénkarboxamid, olvadáspont: 212—215°C és N-(-2-klórfenil)-6-klór-2,3-dihidro-2-oxo-3-benzo [bjtiofénkarboxamid, olvadáspont: 169—170 °C. 18. példa A 12. példa szerinti módon járunk el és kiindulási anyagként a 3- klór-6-metoxi-2-benzo[b jtiofénkarbon-savmetilészterből reduktív dehalogénezéssel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
